Innocuité, tolérabilité et pharmacocinétique de l'AZD1775 (Adavosertib) plus MEDI4736 (Durvalumab) chez les patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Capable de donner un consentement éclairé.
2. Hommes et femmes ≥18 ans.
3. Poids ≥ 30 kg.
4. Confirmation histologique d'une tumeur solide, à l'exclusion d'un lymphome, réfractaire au traitement standard ou pour laquelle il n'existe aucun traitement standard.
5. Maladie mesurable ou non mesurable selon RECIST v1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0-1.

7. Valeurs de laboratoire de base dans les 7 jours précédant la réception des médicaments à l'étude (sans assistance transfusionnelle) :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/μL
   • Hémoglobine (HgB) ≥9 g/dL
   • Plaquettes ≥100 000/μL
   • Alanine Aminotransférase (ALT) et Aspartate Aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN).
   • Bilirubine sérique dans les limites normales (WNL) ou ≤ 1,5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN avec bilirubine directe WNL chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN, ou clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 40 mL/min calculée par la méthode Cockcroft-Gault.
8. Femmes fertiles en âge de procréer qui acceptent d'utiliser des mesures contraceptives adéquates à partir de 2 semaines avant l'étude et jusqu'à 1 mois après la dernière dose d'AZD1775 (adavosertib) ou 3 mois après la dernière dose de MEDI4736 (durvalumab), selon la date la plus tardive , qui n'allaitent pas et qui ont un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude.
9. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser au moins une forme de contraception médicalement acceptable pendant la durée de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose d'AZD1775 (adavosertib) et de MEDI4736 (durvalumab), selon la dernière éventualité.
10. Espérance de vie prévue ≥ 12 semaines.
11. Disposé à donner son consentement pour la collecte d'échantillons biologiques, y compris l'ADN tumoral circulant (ctDNA), et des blocs ou des lames d'échantillons de diagnostic d'archives, ou une biopsie tumorale fraîche (si l'archive n'est pas disponible) pour analyses.
12. Volonté et capacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi.

Critère d'exclusion:

1. Participation à la planification et/ou à la conduite de l'étude (s'applique à la fois au personnel d'AstraZeneca et/ou au personnel sur le site de l'étude).
2. Inscription antérieure à cette étude.
3. Inscription simultanée dans une autre étude clinique interventionnelle.
4. Participation à une autre étude clinique interventionnelle ou étude avec un produit expérimental au cours des 28 derniers jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte.
5. Interventions chirurgicales majeures (telles que définies par l'investigateur) ≤ 28 jours après le début du traitement de l'étude, ou interventions chirurgicales mineures (telles que définies par l'enquêteur) ≤ 7 jours. Aucune période d'attente requise après le placement de Port-a-Cath. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable.
6. Radiothérapie palliative terminée ≤ 7 jours avant le début des médicaments à l'étude.
7. Aucune autre thérapie anticancéreuse (chimiothérapie, immunothérapie, radiothérapie anticancéreuse hormonale [à l'exception de la radiothérapie locale palliative]), thérapie biologique ou autre agent nouveau n'est autorisée pendant que le patient reçoit le médicament à l'étude. Les patients sous traitement par analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) pendant plus de 6 mois sont autorisés à participer à l'étude et peuvent poursuivre ce traitement pendant l'étude.
8. Toute toxicité non résolue de grade NCI CTCAE> 1 d'un traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie ou de l'anorexie). Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par un traitement par AZD1775 (adavosertib) ou MEDI4736 (durvalumab) peuvent être inclus après consultation du Moniteur Médical.
9. Incapacité à avaler des médicaments oraux.
10. Métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière, sauf si le patient est stable (asymptomatique, aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou émergentes) et sans stéroïdes pendant au moins 14 jours avant le début du traitement à l'étude. Après radiothérapie et/ou chirurgie, les patients présentant des métastases cérébrales doivent attendre 4 semaines après l'intervention et doivent confirmer la stabilité par imagerie avant l'inscription. Les patients chez qui des métastases cérébrales sont suspectées lors du dépistage doivent subir une tomodensitométrie/IRM du cerveau avant l'entrée dans l'étude. Les métastases cérébrales ne seront pas enregistrées comme lésions cibles RECIST (TL) au départ.
11. Antécédents de carcinomatose leptoméningée.
12. Ascite nécessitant une intervention (par ex. nécessité d'une paracentèse ou d'un cathéter de Tenckhoff).
13. Antécédents d'immunodéficience primaire.
14. Antécédents de tuberculose.
15. Greffe d'organe nécessitant le recours à un traitement immunosuppresseur.
16. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [par ex. colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux disséminé ; syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegner ; Maladie de Graves; polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.). Sont des exceptions à ce critère : vitiligo ou alopécie, hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif, affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement, les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus après consultation du Moniteur Médical, les patients atteints de maladie coeliaque contrôlée par le seul régime.
17. L'une des maladies cardiaques suivantes actuellement ou au cours des 6 derniers mois : angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive, infarctus aigu du myocarde, insuffisance cardiaque ≥ 2 définie par la NYHA, anomalie de la conduction non contrôlée par un stimulateur cardiaque ou des médicaments, arythmies ventriculaires ou supraventriculaires importantes (patients avec fibrillation auriculaire chronique à fréquence contrôlée en l'absence d'autres anomalies cardiaques sont éligibles), des antécédents de torsades de pointes à moins que tous les facteurs de risque qui ont contribué aux torsades aient été corrigés.
18. Hypertension non contrôlée.
19. Pneumopathie interstitielle.
20. Cancers actifs connus.
21. Intervalle QT corrigé au repos moyen (spécifiquement QTc calculé à l'aide de la formule de Fridericia [QTcF]) > 450 msec pour les hommes et > 470 msec pour les femmes à partir de 3 ECG effectués à 2-5 minutes d'intervalle à l'entrée dans l'étude ou syndrome du QT long congénital.
22. Infection active grave connue à l'entrée dans l'étude.
23. Troubles gastro-intestinaux chroniques graves associés à la diarrhée au cours des 12 derniers mois.
24. Enceinte ou allaitante.
25. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse.
26. Maladie psychiatrique ou situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude, augmenteraient considérablement le risque de subir des EI ou compromettraient la capacité du patient à donner un consentement éclairé écrit.
27. Utilisation d'un traitement approuvé (par ex. chimiothérapie, thérapie ciblée, thérapie biologique ou anticorps monoclonal [mAb]) ≤ 21 jours avant la première dose du médicament à l'étude. En cas de questions relatives à ce critère, une période de sevrage plus longue peut être nécessaire après discussion avec le Moniteur Médical.
28. Utilisation actuelle ou antérieure d'un inhibiteur de WEE-1 ou de tout médicament immunosuppresseur (par ex. anti-PDL1, anti-PD1 ou thérapies antérieures de déplétion cellulaire telles que alemtuzumab, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD20, etc.) ≤ 14 jours avant la première dose de MEDI4736. Les exceptions à ce critère sont les suivantes : injections intranasales, inhalées, topiques ou locales de stéroïdes (par ex. injection intra-articulaire), des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent. Remarque : Cela n'inclut pas l'utilisation de corticostéroïdes dans le cadre d'une prophylaxie ou d'un traitement antiémétique en rapport avec l'administration d'AZD1775 (adavosertib) ou de stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par ex. prémédication par tomodensitométrie).
29. Toute allergie, hypersensibilité ou contre-indication connue aux composants du médicament à l'étude AZD1775 (adavosertib) ou MEDI4736 (durvalumab) ou à l'un de leurs excipients, ou aux corticostéroïdes.
30. Randomisation préalable dans une précédente étude clinique MEDI4736 (durvalumab) quelle que soit l'affectation du bras de traitement.
31. Réception du vaccin vivant atténué ≤ 30 jours avant la première dose du médicament à l'étude. Les patients, s'ils sont inscrits, ne doivent pas recevoir de vaccin vivant pendant qu'ils reçoivent IP et jusqu'à 30 jours après la dernière dose d'IP.
32. Médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou autres produits connus pour être sensibles aux substrats du CYP3A4 ou aux substrats du CYP3A4 avec un index thérapeutique étroit, ou pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés à puissants du CYP3A4 qui ne peuvent pas être interrompus 2 semaines avant le premier jour du médicament à l'étude dosage et retenu tout au long de l'étude jusqu'à 2 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
33. Les préparations à base de plantes doivent être arrêtées 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
34. Tout signe de maladie systémique grave ou incontrôlée, telle que des diathèses hémorragiques actives (à en juger par l'investigateur), ou positif pour le virus de l'immunodéficience (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et/ou le virus de l'hépatite C (VHC).
35. Transfusion de sang total non déleucocyté dans les 120 jours suivant le prélèvement de l'échantillon génétique.