Segurança, tolerabilidade e farmacocinética de AZD1775 (Adavosertib) Plus MEDI4736 (Durvalumab) em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado.
2. Homens e mulheres ≥18 anos de idade.
3. Peso ≥ 30 kg.
4. Confirmação histológica de um tumor sólido, excluindo linfoma, refratário à terapia padrão ou para o qual não existe nenhum regime de tratamento padrão.
5. Doença mensurável ou não mensurável de acordo com RECIST v1.1.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

7. Valores laboratoriais basais dentro de 7 dias antes de receber os medicamentos do estudo (sem suporte de transfusão):

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobina (HgB) ≥9 g/dL
   • Plaquetas ≥100.000/μL
   • Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x Limite Superior do Normal (LSN).
   • Bilirrubina sérica dentro dos limites normais (WNL) ou ≤ 1,5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas; ou bilirrubina total ≤ 3,0 x LSN com bilirrubina direta WNL em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min, conforme calculado pelo método de Cockcroft-Gault.
8. Mulheres férteis em idade fértil que concordam em usar medidas contraceptivas adequadas desde 2 semanas antes do estudo e até 1 mês após a última dose de AZD1775 (adavosertib) ou 3 meses após a última dose de MEDI4736 (durvalumab), o que ocorrer mais tarde , que não estejam amamentando e que tenham um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 3 dias antes do início do tratamento do estudo.
9. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar pelo menos uma forma de contracepção clinicamente aceitável durante o estudo e por 3 meses após a última dose de AZD1775 (adavosertib) e MEDI4736 (durvalumab), o que ocorrer mais tarde.
10. Expectativa de vida prevista ≥ 12 semanas.
11. Disposto a fornecer consentimento para a coleta de amostras biológicas, incluindo DNA tumoral circulante (ctDNA) e blocos ou lâminas de amostras de diagnóstico de arquivo ou biópsia de tumor fresco (se o arquivo não estiver disponível) para análises.
12. Disposição e capacidade de cumprir os procedimentos de estudo e acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo).
2. Inscrição prévia neste estudo.
3. Inscrição simultânea em outro estudo clínico intervencionista.
4. Participação em outro estudo clínico intervencionista ou estudo com um produto experimental durante os últimos 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor.
5. Procedimentos cirúrgicos maiores (conforme definido pelo Investigador) ≤28 dias após o início do tratamento do estudo, ou procedimentos cirúrgicos menores (conforme definido pelo Investigador) ≤7 dias. Nenhum período de espera é necessário após a colocação do Port-a-Cath. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
6. Radioterapia paliativa concluída ≤ 7 dias antes do início dos medicamentos do estudo.
7. Nenhuma outra terapia anti-câncer (quimioterapia, imunoterapia, radioterapia anti-câncer hormonal [exceto para radioterapia local paliativa]), terapia biológica ou outro novo agente é permitida enquanto o paciente estiver recebendo a medicação do estudo. Pacientes em tratamento com análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) por mais de 6 meses podem entrar no estudo e continuar este tratamento durante o estudo.
8. Qualquer toxicidade NCI CTCAE Grau > 1 não resolvida de terapia anterior (exceto alopecia ou anorexia). Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com AZD1775 (adavosertibe) ou MEDI4736 (durvalumabe) podem ser incluídos após consulta com o Monitor Médico.
9. Incapacidade de engolir medicação oral.
10. Metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal, a menos que o paciente esteja estável (assintomático, sem evidência de metástases cerebrais novas ou emergentes) e sem esteróides por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento do estudo. Após a radioterapia e/ou cirurgia, os pacientes com metástases cerebrais devem esperar 4 semanas após a intervenção e devem confirmar a estabilidade com exames de imagem antes da inscrição. Os pacientes com suspeita de metástases cerebrais na triagem devem fazer uma tomografia computadorizada/ressonância magnética do cérebro antes de entrar no estudo. As metástases cerebrais não serão registradas como lesões-alvo RECIST (LT) na linha de base.
11. História de carcinomatose leptomeníngea.
12. Ascite que requer intervenção (por ex. necessidade de paracentese ou cateter de Tenckhoff).
13. História de imunodeficiência primária.
14. História da tuberculose.
15. Transplante de órgãos que requer o uso de tratamento imunossupressor.
16. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [p. colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico; síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegner; doença de Graves; artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.). São exceções a este critério: vitiligo ou alopecia, hipotireoidismo estável em reposição hormonal, dermatose crônica que não requer tratamento, pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos após consulta com Monitor Médico, pacientes com doença celíaca controlada apenas pela dieta.
17. Qualquer uma das seguintes doenças cardíacas atualmente ou nos últimos 6 meses: angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva, infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca ≥ 2 definida pela NYHA, anormalidade de condução não controlada com marca-passo ou medicação, arritmias ventriculares ou supraventriculares significativas (pacientes com fibrilação atrial crônica controlada na ausência de outras anormalidades cardíacas são elegíveis), história de Torsades de pointes, a menos que todos os fatores de risco que contribuíram para Torsades tenham sido corrigidos.
18. Hipertensão não controlada.
19. Doença pulmonar intersticial.
20. Cânceres ativos conhecidos.
21. Intervalo QT médio corrigido em repouso (especificamente QTc calculado usando a fórmula de Fridericia [QTcF]) > 450 mseg para homens e > 470 mseg para mulheres de 3 ECGs realizados dentro de 2-5 minutos de intervalo na entrada do estudo ou síndrome do QT longo congênito.
22. Infecção ativa grave conhecida no início do estudo.
23. Condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia nos últimos 12 meses.
24. Grávida ou lactante.
25. Transplante de medula óssea alogênico prévio.
26. Doença psiquiátrica ou situações sociais que limitem a conformidade com os requisitos do estudo, aumentem substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito.
27. Uso de tratamento aprovado (por exemplo, quimioterapia, terapia direcionada, terapia biológica ou anticorpo monoclonal [mAb]) ≤ 21 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Se houver dúvidas relacionadas a este critério, um período de wash-out mais longo pode ser necessário após discussão com o Monitor Médico.
28. Uso atual ou anterior de inibidor de WEE-1 ou qualquer medicamento imunossupressor (p. anti-PDL1, anti-PD1 ou terapias anteriores de depleção celular, como alentuzumabe, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD20, etc.) ≤ 14 dias antes da primeira dose de MEDI4736. As seguintes são exceções a este critério: injeções intranasais, inaladas, tópicas ou locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular), corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. Observação: isso não inclui o uso de corticosteróides como parte da profilaxia antiemética ou tratamento em relação à dosagem de AZD1775 (adavosertibe) ou esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, Pré-medicação para tomografia computadorizada).
29. Qualquer alergia conhecida, hipersensibilidade ou contraindicação aos componentes do medicamento do estudo AZD1775 (adavosertib) ou MEDI4736 (durvalumab) ou a qualquer um de seus excipientes, ou a corticosteroides.
30. Randomização prévia em um estudo clínico MEDI4736 (durvalumabe) anterior, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
31. Recebimento da vacina viva atenuada ≤ 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
32. Medicamentos prescritos ou não prescritos ou outros produtos conhecidos por serem sensíveis a substratos CYP3A4 ou substratos CYP3A4 com um índice terapêutico estreito, ou por serem inibidores ou indutores moderados a fortes de CYP3A4 que não podem ser descontinuados 2 semanas antes do primeiro dia do medicamento em estudo dosagem e retida durante todo o estudo até 2 semanas após a última dose da droga do estudo.
33. As preparações à base de plantas devem ser interrompidas 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
34. Qualquer evidência de doença sistêmica grave ou descontrolada, como diáteses hemorrágicas ativas (conforme julgado pelo investigador), ou positivo para vírus da imunodeficiência (HIV), vírus da hepatite B (HBV) e/ou vírus da hepatite C (HCV).
35. Transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos até 120 dias após a coleta da amostra genética.