AZD1775 (Adavosertib) 联合 MEDI4736 (Durvalumab) 在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和药代动力学

纳入标准：

1. 能够给予知情同意。
2. 年龄≥18岁的男性和女性。
3. 重量 ≥ 30 公斤。
4. 实体瘤的组织学确认，不包括淋巴瘤，标准治疗难治或不存在标准治疗方案。
5. 根据 RECIST v1.1 可测量或不可测量的疾病。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-1。

7. 接受研究药物前 7 天内的基线实验室值（无输血支持）：

   • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1500/μL
   • 血红蛋白 (HgB) ≥9 g/dL
   • 血小板≥100,000/μL
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 2.5 x 正常上限 (ULN)。
   • 肝转移患者的血清胆红素在正常范围内 (WNL) 或≤ 1.5 x ULN；或总胆红素 ≤ 3.0 x ULN 与直接胆红素 WNL 在有充分记录的吉尔伯特综合征患者中。
   • 根据 Cockcroft-Gault 方法计算，血清肌酐≤ 1.5 x ULN，或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min。
8. 同意从研究前 2 周到最后一剂 AZD1775 (adavosertib) 后 1 个月或最后一剂 MEDI4736 (durvalumab) 后 3 个月（以较晚者为准）采取充分避孕措施的有生育能力的生育女性，未进行母乳喂养，并且在研究治疗开始前 3 天内血清或尿液妊娠试验呈阴性。
9. 男性患者必须同意在研究期间和 AZD1775 (adavosertib) 和 MEDI4736 (durvalumab) 最后一次给药后的 3 个月内至少使用一种医学上可接受的避孕方式，以较晚者为准。
10. 预期寿命≥12周。
11. 愿意同意收集生物样本，包括循环肿瘤 DNA (ctDNA)，以及来自档案诊断样本的块或载玻片，或新鲜肿瘤活检（如果档案不可用）用于分析。
12. 愿意并有能力遵守研究和后续程序。

排除标准：

1. 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）。
2. 以前参加过这项研究。
3. 同时参加另一项介入临床研究。
4. 在过去 28 天或 5 个半衰期中，以较短者为准，参与另一项介入性临床研究或研究产品。
5. 大型外科手术（由研究者定义）≤开始研究治疗的 28 天，或小型外科手术（由研究者定义）≤7 天。 Port-a-Cath 放置后无需等待期。 注：为缓解目的对孤立病灶进行局部手术是可以接受的。
6. 姑息性放射治疗在研究药物开始前 ≤ 7 天完成。
7. 当患者正在接受研究药物治疗时，不允许进行其他抗癌治疗（化疗、免疫治疗、激素抗癌放疗 [姑息性局部放疗除外]）、生物治疗或其他新药。 接受促黄体激素释放激素 (LHRH) 类似物治疗超过 6 个月的患者可以进入研究，并可以在研究期间继续这种治疗。
8. 来自先前治疗的任何未解决的 NCI CTCAE 等级 >1 毒性（脱发或厌食症除外）。 在与医疗监测员协商后，可以纳入无法合理预期会因使用 AZD1775 (adavosertib) 或 MEDI4736 (durvalumab) 治疗而加重的不可逆毒性患者。
9. 无法吞咽口服药物。
10. 脑转移或脊髓压迫，除非患者情况稳定（无症状，没有新的或正在出现的脑转移的证据）并且在研究治疗开始前至少 14 天停用类固醇。 放疗和/或手术后，脑转移患者必须在干预后等待 4 周，并且必须在入组前通过影像学确认稳定性。 筛选时疑似脑转移的患者应在进入研究前进行脑部 CT/MRI 检查。 基线时脑转移不会记录为 RECIST 靶病灶 (TL)。
11. 软脑膜癌病史。
12. 需要干预的腹水（例如 需要穿刺术或 Tenckhoff 导管）。
13. 原发性免疫缺陷病史。
14. 结核病史。
15. 需要使用免疫抑制治疗的器官移植。
16. 活动性或先前记录的自身免疫或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如 结肠炎或克罗恩氏病]，憩室炎[憩室病除外]，系统性红斑狼疮;结节病综合征，或韦格纳综合征;格雷夫氏病；风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等）。 以下是该标准的例外情况：白斑或脱发、激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症、不需要治疗的慢性皮肤病、在咨询 Medical Monitor 后可纳入过去 5 年内无活动性疾病的患者、乳糜泻控制的患者单靠饮食。
17. 目前或最近 6 个月内患有以下任何心脏病：不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、急性心肌梗塞、NYHA 定义的心力衰竭 ≥ 2、起搏器或药物无法控制的传导异常、显着的室性或室上性心律失常（患者在没有其他心脏异常的情况下患有慢性心率控制性心房颤动的患者符合条件），尖端扭转型室性心动过速的病史，除非导致扭转型室性心动过速的所有危险因素均已得到纠正。
18. 不受控制的高血压。
19. 间质性肺病。
20. 已知的活动性癌症。
21. 平均静息校正 QT 间期（特别是使用 Fridericia 公式 [QTcF] 计算的 QTc）男性 > 450 毫秒，女性 > 470 毫秒，来自研究开始时间隔 2-5 分钟内执行的 3 次心电图或先天性长 QT 综合征。
22. 研究开始时已知严重的活动性感染。
23. 在过去 12 个月内与腹泻相关的严重慢性胃肠道疾病。
24. 怀孕或哺乳期。
25. 既往同种异体骨髓移植。
26. 会限制对研究要求的依从性、显着增加发生 AE 的风险或损害患者提供书面知情同意书的能力的精神疾病或社交情况。
27. 使用经批准的治疗方法（例如 化学疗法、靶向疗法、生物疗法或单克隆抗体 [mAb]) 在研究药物首次给药前 ≤ 21 天。 如果有与此标准相关的问题，在与医疗监督员讨论后可能需要更长的清洗期。
28. 当前或之前使用过 WEE-1 抑制剂或任何免疫抑制药物（例如 抗 PDL1、抗 PD1 或既往细胞耗竭疗法（如阿仑单抗、抗 CD4、抗 CD5、抗 CD3、抗 CD20 等）在 MEDI4736 首次给药前 ≤ 14 天。 以下是该标准的例外情况：鼻内、吸入、局部或局部类固醇注射（例如 关节内注射），生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或等效药物。 请注意：这不包括使用皮质类固醇作为与 AZD1775 (adavosertib) 剂量相关的止吐预防或治疗的一部分，或类固醇作为超敏反应（例如 CT扫描术前用药）。
29. 对研究药物 AZD1775 (adavosertib) 或 MEDI4736 (durvalumab) 或其任何赋形剂或皮质类固醇的成分的任何已知过敏、超敏反应或禁忌症。
30. 无论治疗组分配如何，先前 MEDI4736 (durvalumab) 临床研究中的先前随机化。
31. 在第一次研究药物给药前 ≤ 30 天接受减毒活疫苗。 如果入组，患者在接受 IP 时和最后一次 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。
32. 已知对 CYP3A4 底物或 CYP3A4 底物敏感且治疗指数窄的处方药或非处方药或其他产品，或中度至强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂，不能在研究药物第一天前 2 周停药在整个研究过程中停止给药，直到最后一次研究药物给药后 2 周。
33. 草药制剂必须在研究药物首次给药前 7 天停止。
34. 任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，例如活动性出血素质（由研究者判断），或免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）和/或丙型肝炎病毒（HCV）阳性。
35. 在基因样本采集后 120 天内进行非白细胞去除全血输注。