Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de AZD1775 (Adavosertib) más MEDI4736 (Durvalumab) en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Capaz de dar consentimiento informado.
2. Hombres y mujeres ≥18 años de edad.
3. Peso ≥ 30 kg.
4. Confirmación histológica de un tumor sólido, excluyendo linfoma, refractario a la terapia estándar o para el cual no existe un régimen estándar de atención.
5. Enfermedad medible o no medible según RECIST v1.1.
6. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.

7. Valores de laboratorio de referencia dentro de los 7 días anteriores a recibir los medicamentos del estudio (sin soporte de transfusión):

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL
   • Hemoglobina (HgB) ≥9 g/dL
   • Plaquetas ≥100.000/μL
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x límite superior normal (LSN).
   • Bilirrubina sérica dentro de los límites normales (WNL) o ≤ 1,5 x LSN en pacientes con metástasis hepáticas; o bilirrubina total ≤ 3,0 x ULN con bilirrubina directa WNL en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.
   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN, o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 40 ml/min calculado mediante el método de Cockcroft-Gault.
8. Mujeres fértiles en edad fértil que acepten usar medidas anticonceptivas adecuadas desde 2 semanas antes del estudio y hasta 1 mes después de la última dosis de AZD1775 (adavosertib) o 3 meses después de la última dosis de MEDI4736 (durvalumab), lo que ocurra más tarde , que no estén amamantando y que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
9. Los pacientes varones deben aceptar usar al menos un método anticonceptivo médicamente aceptable durante la duración del estudio y durante 3 meses después de la última dosis de AZD1775 (adavosertib) y MEDI4736 (durvalumab), lo que ocurra más tarde.
10. Esperanza de vida prevista ≥ 12 semanas.
11. Dispuesto a dar su consentimiento para la recolección de muestras biológicas, incluido el ADN tumoral circulante (ctDNA), y bloques o portaobjetos de muestras de diagnóstico de archivo, o biopsia de tumor fresco (si no hay archivo disponible) para análisis.
12. Disposición y capacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).
2. Inscripción previa en este estudio.
3. Inscripción simultánea en otro estudio clínico de intervención.
4. Participación en otro estudio clínico intervencionista o estudio con un producto en investigación durante los últimos 28 días o 5 semividas, lo que sea más corto.
5. Procedimientos quirúrgicos mayores (según lo definido por el investigador) ≤ 28 días del inicio del tratamiento del estudio, o procedimientos quirúrgicos menores (según lo definido por el investigador) ≤ 7 días. No se requiere un período de espera después de la colocación de Port-a-Cath. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
6. Radioterapia paliativa completada ≤ 7 días antes del comienzo de los medicamentos del estudio.
7. No se permite ninguna otra terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia hormonal contra el cáncer [excepto la radioterapia local paliativa]), terapia biológica u otro agente novedoso mientras el paciente recibe la medicación del estudio. Los pacientes en tratamiento con análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) durante más de 6 meses pueden ingresar al estudio y pueden continuar con este tratamiento durante el estudio.
8. Cualquier toxicidad no resuelta de grado >1 según los CTCAE del NCI de un tratamiento previo (excepto alopecia o anorexia). Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se exacerbe por el tratamiento con AZD1775 (adavosertib) o MEDI4736 (durvalumab) pueden incluirse después de consultar con el Monitor Médico.
9. Incapacidad para tragar medicamentos orales.
10. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal a menos que el paciente esté estable (asintomático, sin evidencia de metástasis cerebrales nuevas o emergentes) y sin esteroides durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio. Después de la radioterapia y/o cirugía, los pacientes con metástasis cerebrales deben esperar 4 semanas después de la intervención y deben confirmar la estabilidad con imágenes antes de la inscripción. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales en la selección deben someterse a una tomografía computarizada/resonancia magnética del cerebro antes de ingresar al estudio. Las metástasis cerebrales no se registrarán como lesiones diana (TL) RECIST al inicio del estudio.
11. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
12. Ascitis que requiere intervención (p. necesidad de paracentesis o catéter de Tenckhoff).
13. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
14. Historia de la tuberculosis.
15. Trasplante de órganos que requiera el uso de tratamiento inmunosupresor.
16. Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico; síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegner; La enfermedad de Graves; artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.). Se exceptúan de este criterio: vitíligo o alopecia, hipotiroidismo estable con reposición hormonal, afección crónica de la piel que no requiera tratamiento, pueden incluirse pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años previa consulta con Monitor Médico, pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con la dieta.
17. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses: angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca ≥ 2 definida por NYHA, anomalía de conducción no controlada con marcapasos o medicación, arritmias ventriculares o supraventriculares significativas (pacientes con fibrilación auricular crónica de frecuencia controlada en ausencia de otras anomalías cardíacas son elegibles), antecedentes de Torsades de pointes a menos que se hayan corregido todos los factores de riesgo que contribuyeron a las Torsades.
18. Hipertensión no controlada.
19. Enfermedad pulmonar intersticial.
20. Cánceres activos conocidos.
21. Intervalo QT medio corregido en reposo (específicamente QTc calculado usando la fórmula de Fridericia [QTcF]) > 450 mseg para hombres y > 470 mseg para mujeres de 3 ECG realizados con 2 a 5 minutos de diferencia al ingreso al estudio o síndrome de QT largo congénito.
22. Infección activa grave conocida al ingreso al estudio.
23. Afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea en los últimos 12 meses.
24. Embarazada o lactando.
25. Trasplante alogénico previo de médula ósea.
26. Enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentarían sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometerían la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
27. Uso de un tratamiento aprobado (p. quimioterapia, terapia dirigida, terapia biológica o anticuerpo monoclonal [mAb]) ≤ 21 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Si hay preguntas relacionadas con este criterio, es posible que se requiera un período de lavado más largo después de discutirlo con el monitor médico.
28. Uso actual o anterior del inhibidor de WEE-1 o cualquier medicamento inmunosupresor (p. anti-PDL1, anti-PD1 o terapias anteriores de reducción de células como alemtuzumab, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD20, etc.) ≤ 14 días antes de la primera dosis de MEDI4736. Las siguientes son excepciones a este criterio: Inyecciones intranasales, inhaladas, tópicas o locales de esteroides (p. inyección intraarticular), corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o equivalente. Tenga en cuenta: esto no incluye el uso de corticosteroides como parte de la profilaxis o el tratamiento antiemético en relación con la dosificación de AZD1775 (adavosertib) o esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. premedicación de tomografía computarizada).
29. Cualquier alergia, hipersensibilidad o contraindicación conocida a los componentes del fármaco del estudio AZD1775 (adavosertib) o MEDI4736 (durvalumab) o cualquiera de sus excipientes, o a los corticosteroides.
30. Aleatorización previa en un estudio clínico previo MEDI4736 (durvalumab) independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
31. Recepción de vacuna viva atenuada ≤ 30 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los pacientes, si están inscritos, no deben recibir la vacuna viva mientras reciben IP y hasta 30 días después de la última dosis de IP.
32. Medicamentos recetados o de venta libre u otros productos que se sabe que son sensibles a los sustratos de CYP3A4 o sustratos de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho, o que son inhibidores o inductores moderados a fuertes de CYP3A4 que no se pueden suspender 2 semanas antes del primer día del fármaco del estudio dosificación y retenida durante todo el estudio hasta 2 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
33. Las preparaciones a base de hierbas deben suspenderse 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
34. Cualquier evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada, como diátesis hemorrágica activa (a juicio del investigador), o positivo para el virus de la inmunodeficiencia (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y/o el virus de la hepatitis C (VHC).
35. Transfusión de sangre completa sin depleción de leucocitos dentro de los 120 días posteriores a la recolección de la muestra genética.