Безопасность, переносимость и фармакокинетика AZD1775 (Адавосертиб) плюс MEDI4736 (Дурвалумаб) у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Способен дать информированное согласие.
2. Мужчины и женщины ≥18 лет.
3. Вес ≥ 30 кг.
4. Гистологическое подтверждение солидной опухоли, за исключением лимфомы, рефрактерной к стандартной терапии или для которой не существует стандартного режима лечения.
5. Измеряемое или неизмеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1.

7. Исходные лабораторные показатели за 7 дней до приема исследуемых препаратов (без трансфузионной поддержки):

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
   • Гемоглобин (HgB) ≥9 г/дл
   • Тромбоциты ≥100 000/мкл
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x Верхний предел нормы (ВГН).
   • Билирубин сыворотки в пределах нормы (WNL) или ≤ 1,5 x ULN у пациентов с метастазами в печень; или общий билирубин ≤ 3,0 x ULN с прямым билирубином WNL у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.
   • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 40 мл/мин, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта.
8. Фертильные женщины детородного возраста, которые соглашаются использовать адекватные меры контрацепции за 2 недели до исследования и до 1 месяца после последней дозы AZD1775 (адавосертиб) или 3 месяца после последней дозы MEDI4736 (дурвалумаб), в зависимости от того, что наступит позднее , которые не кормят грудью и имеют отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 3 дней до начала исследуемого лечения.
9. Пациенты мужского пола должны согласиться использовать по крайней мере одну приемлемую с медицинской точки зрения форму контрацепции на время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы AZD1775 (адавосертиб) и MEDI4736 (дурвалумаб), в зависимости от того, что наступит позднее.
10. Прогнозируемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
11. Готов дать согласие на сбор биологических образцов, включая циркулирующую ДНК опухоли (цДНК), а также блоков или слайдов из архивных диагностических образцов или свежей биопсии опухоли (если архив недоступен) для анализа.
12. Готовность и способность соблюдать процедуры обучения и последующего наблюдения.

Критерий исключения:

1. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре).
2. Предыдущая регистрация в этом исследовании.
3. Одновременное участие в другом интервенционном клиническом исследовании.
4. Участие в другом интервенционном клиническом исследовании или исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче.
5. Обширные хирургические вмешательства (по определению Исследователя) ≤28 дней до начала исследуемого лечения или малые хирургические вмешательства (по определению Исследователя) ≤7 дней. После установки Port-a-Cath периода ожидания не требуется. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
6. Паллиативная лучевая терапия завершена ≤ 7 дней до начала приема исследуемых препаратов.
7. Никакая другая противораковая терапия (химиотерапия, иммунотерапия, гормональная противораковая лучевая терапия [за исключением паллиативной локальной лучевой терапии]), биологическая терапия или другие новые агенты не разрешены, пока пациент получает исследуемое лекарство. Пациенты, получающие лечение аналогами лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон (ЛГРГ) в течение более 6 месяцев, допускаются к участию в исследовании и могут продолжать это лечение во время исследования.
8. Любая неразрешенная токсичность NCI CTCAE Grade>1 от предыдущей терапии (за исключением алопеции или анорексии). Пациенты с необратимой токсичностью, обострение которой при лечении AZD1775 (адавосертиб) или MEDI4736 (дурвалумаб) не обоснованно ожидается, могут быть включены после консультации с медицинским монитором.
9. Невозможность проглотить пероральное лекарство.
10. Метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга, за исключением случаев, когда пациент находится в стабильном состоянии (бессимптомное состояние, отсутствие признаков новых или появляющихся метастазов в головной мозг) и не принимает стероиды в течение как минимум 14 дней до начала исследуемого лечения. После лучевой терапии и/или операции пациенты с метастазами в головной мозг должны подождать 4 недели после вмешательства и должны подтвердить стабильность с помощью визуализации перед включением в исследование. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти КТ/МРТ головного мозга до включения в исследование. Метастазы в головной мозг не будут регистрироваться как целевые поражения (TL) RECIST на исходном уровне.
11. История лептоменингеального карциноматоза.
12. Асцит, требующий вмешательства (например, необходимость парацентеза или катетера Тенкхоффа).
13. В анамнезе первичный иммунодефицит.
14. История туберкулеза.
15. Трансплантация органов, требующая применения иммуносупрессивной терапии.
16. Активные или ранее задокументированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системная красная волчанка; синдром саркоидоза или синдром Вегнера; Болезнь Грейвса; ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.). Исключениями из этого критерия являются: витилиго или алопеция, гипотиреоз, стабильный при заместительной гормональной терапии, хроническое заболевание кожи, не требующее лечения, пациенты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены после консультации с Medical Monitor, пациенты с контролируемой глютеновой болезнью только диетой.
17. Любое из следующих сердечных заболеваний в настоящее время или в течение последних 6 месяцев: нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, сердечная недостаточность ≥ 2 баллов по шкале NYHA, нарушение проводимости, не контролируемое кардиостимулятором или лекарствами, значительные желудочковые или наджелудочковые аритмии (пациенты с хронической мерцательной аритмией с контролируемой частотой при отсутствии других сердечных аномалий), наличие в анамнезе пируэтной тахикардии, если не были устранены все факторы риска, способствовавшие возникновению желудочковой тахикардии.
18. Неконтролируемая артериальная гипертензия.
19. Интерстициальное заболевание легких.
20. Известные активные виды рака.
21. Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (в частности, QTc, рассчитанный по формуле Fridericia [QTcF]) > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин по 3 ЭКГ, снятым с интервалом 2–5 минут при включении в исследование или врожденный синдром удлиненного интервала QT.
22. Известная серьезная активная инфекция при включении в исследование.
23. Серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей в течение последних 12 месяцев.
24. Беременные или кормящие.
25. Аллогенная трансплантация костного мозга в анамнезе.
26. Психическое заболевание или социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
27. Использование одобренного лечения (например, химиотерапия, таргетная терапия, биологическая терапия или моноклональные антитела [mAb]) ≤ 21 дня до первой дозы исследуемого препарата. Если есть вопросы, касающиеся этого критерия, после обсуждения с медицинским монитором может потребоваться более длительный период вымывания.
28. Текущее или предшествующее использование ингибитора WEE-1 или любого иммунодепрессанта (например, анти-PDL1, анти-PD1 или предыдущую терапию, приводящую к истощению клеток, такую ​​как алемтузумаб, анти-CD4, анти-CD5, анти-CD3, анти-CD20 и т. д.) ≤ 14 дней до первой дозы MEDI4736. Исключениями из этого критерия являются: интраназальные, ингаляционные, местные или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция), системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или эквивалента. Пожалуйста, обратите внимание: это не включает использование кортикостероидов как часть противорвотной профилактики или лечения в связи с дозировкой AZD1775 (адавосертиб) или стероидов в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация КТ).
29. Любая известная аллергия, гиперчувствительность или противопоказания к компонентам исследуемого препарата AZD1775 (адавосертиб) или MEDI4736 (дурвалумаб) или любому из их вспомогательных веществ или к кортикостероидам.
30. Предыдущая рандомизация в предыдущем клиническом исследовании MEDI4736 (дурвалумаб) независимо от назначения группы лечения.
31. Получение живой аттенуированной вакцины ≤ 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты, если они зарегистрированы, не должны получать живую вакцину во время внутрибрюшинного введения и в течение 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.
32. Лекарства, отпускаемые по рецепту или без рецепта, или другие продукты, о которых известно, что они чувствительны к субстратам CYP3A4 или субстратам CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, или являются умеренными или сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, прием которых нельзя прекратить за 2 недели до первого дня приема исследуемого препарата. дозы и приостанавливали на протяжении всего исследования до 2 недель после последней дозы исследуемого препарата.
33. Прием растительных препаратов необходимо прекратить за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
34. Любые признаки тяжелого или неконтролируемого системного заболевания, такие как активный геморрагический диатез (по оценке исследователя) или положительный результат на вирус иммунодефицита (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) и/или вирус гепатита С (ВГС).
35. Переливание цельной крови без истощения лейкоцитов в течение 120 дней после сбора генетического образца.