Bezpieczeństwo, tolerancja i farmakokinetyka AZD1775 (Adavosertib) Plus MEDI4736 (Durvalumab) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody.
2. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat.
3. Waga ≥ 30 kg.
4. Histologiczne potwierdzenie guza litego, z wyłączeniem chłoniaka, opornego na standardowe leczenie lub dla którego nie istnieje standardowy schemat leczenia.
5. Choroba mierzalna lub niemierzalna według RECIST v1.1.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. Wyjściowe wartości laboratoryjne w ciągu 7 dni przed otrzymaniem badanych leków (bez wsparcia transfuzji):

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1500/μl
   • Hemoglobina (HgB) ≥9 g/dl
   • Płytki krwi ≥100 000/μl
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN).
   • Stężenie bilirubiny w surowicy w granicach normy (WNL) lub ≤ 1,5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby; lub bilirubina całkowita ≤ 3,0 x GGN z bilirubiną bezpośrednią WNL u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta.
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 40 ml/min obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta.
8. Płodne kobiety w wieku rozrodczym, które wyrażą zgodę na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych od 2 tygodni przed badaniem i do 1 miesiąca po ostatniej dawce AZD1775 (adawosertib) lub 3 miesiące po ostatniej dawce MEDI4736 (durwalumab), w zależności od tego, co nastąpi później , które nie karmią piersią i które mają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
9. Pacjenci płci męskiej muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej jednej medycznie dopuszczalnej metody antykoncepcji w czasie trwania badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki AZD1775 (adawosertib) i MEDI4736 (durwalumab), w zależności od tego, co nastąpi później.
10. Przewidywana długość życia ≥ 12 tygodni.
11. Wyraża zgodę na pobranie próbek biologicznych, w tym krążącego DNA nowotworu (ctDNA) oraz bloków lub preparatów z archiwalnych próbek diagnostycznych lub świeżej biopsji guza (jeśli archiwalne nie są dostępne) do analiz.
12. Chęć i zdolność do przestrzegania procedur badania i obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego).
2. Poprzednia rejestracja w tym badaniu.
3. Jednoczesna rekrutacja do innego interwencyjnego badania klinicznego.
4. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym lub badaniu badanego produktu w ciągu ostatnich 28 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest krótszy.
5. Duże zabiegi chirurgiczne (zgodnie z definicją badacza) ≤28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub drobne zabiegi chirurgiczne (zgodnie z definicją badacza) ≤7 dni. Po umieszczeniu Port-a-Cath nie jest wymagany okres oczekiwania. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
6. Radioterapia paliatywna zakończona ≤ 7 dni przed rozpoczęciem stosowania badanych leków.
7. Żadna inna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, immunoterapia, hormonalna radioterapia przeciwnowotworowa [z wyjątkiem paliatywnej radioterapii miejscowej]), terapia biologiczna ani żaden inny nowy lek nie są dozwolone, gdy pacjent otrzymuje badany lek. Pacjenci leczeni analogiem hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) przez ponad 6 miesięcy mogą zostać włączeni do badania i mogą kontynuować to leczenie podczas badania.
8. Wszelkie nierozwiązane objawy toksyczności stopnia >1 wg NCI CTCAE wynikające z wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia lub anoreksji). Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia AZD1775 (adavosertib) lub MEDI4736 (durvalumab), mogą zostać włączeni po konsultacji z monitorem medycznym.
9. Niemożność połknięcia leków doustnych.
10. Przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego, chyba że stan pacjenta jest stabilny (bezobjawowy, brak oznak nowych lub pojawiających się przerzutów do mózgu) i nie przyjmuje steroidów przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Po radioterapii i/lub zabiegu chirurgicznym pacjenci z przerzutami do mózgu muszą odczekać 4 tygodnie po interwencji i przed włączeniem muszą potwierdzić stabilność za pomocą obrazowania. Pacjenci z podejrzeniem przerzutów do mózgu podczas badań przesiewowych powinni mieć wykonane CT/MRI mózgu przed włączeniem do badania. Przerzuty do mózgu nie będą rejestrowane jako zmiany docelowe RECIST (TL) na początku badania.
11. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
12. Wodobrzusze wymagające interwencji (np. konieczność paracentezy lub cewnika Tenckhoffa).
13. Historia pierwotnego niedoboru odporności.
14. Historia gruźlicy.
15. Przeszczep narządu wymagający zastosowania leczenia immunosupresyjnego.
16. Czynne lub udokumentowane wcześniej choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym nieswoiste zapalenie jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy; zespół sarkoidozy lub zespół Wegnera; choroba Grave'a; reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.). Wyjątki od tego kryterium stanowią: bielactwo lub łysienie, niedoczynność tarczycy stabilna hormonalnie, przewlekła choroba skóry niewymagająca leczenia, pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą być włączeni po konsultacji z Monitorem Medycznym, pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą.
17. Którakolwiek z następujących chorób serca obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy: niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca, ostry zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca ≥ 2 według NYHA, zaburzenia przewodzenia niekontrolowane za pomocą stymulatora lub leków, istotne komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu (pacjenci z przewlekłym migotaniem przedsionków z kontrolowaną częstością rytmu przy braku innych nieprawidłowości serca kwalifikują się), Torsades de pointes w wywiadzie, chyba że wszystkie czynniki ryzyka, które przyczyniły się do wystąpienia Torsades, zostały skorygowane.
18. Niekontrolowane nadciśnienie.
19. Śródmiąższowa choroba płuc.
20. Znane aktywne nowotwory.
21. Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (konkretnie QTc obliczony przy użyciu wzoru Fridericia [QTcF]) > 450 ms dla mężczyzn i > 470 ms dla kobiet na podstawie 3 EKG wykonanych w odstępie 2-5 minut na początku badania lub wrodzonego zespołu długiego QT.
22. Znana poważna aktywna infekcja na początku badania.
23. Poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
24. Ciąża lub karmienie piersią.
25. Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego.
26. Choroba psychiczna lub sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia AE lub pogarszają zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.
27. Stosowanie zatwierdzonego leczenia (np. chemioterapia, terapia celowana, terapia biologiczna lub przeciwciało monoklonalne [mAb]) ≤ 21 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli istnieją pytania dotyczące tego kryterium, po omówieniu z monitorem medycznym może być wymagany dłuższy okres wymywania.
28. Obecne lub wcześniejsze stosowanie inhibitora WEE-1 lub jakiegokolwiek leku immunosupresyjnego (np. anty-PDL1, anty-PD1 lub wcześniejsze terapie niszczące komórki, takie jak alemtuzumab, anty-CD4, anty-CD5, anty-CD3, anty-CD20 itp.) ≤ 14 dni przed podaniem pierwszej dawki MEDI4736. Wyjątkami od tego kryterium są: Donosowe, wziewne, miejscowe lub miejscowe wstrzyknięcia sterydów (np. wstrzyknięcie dostawowe), ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika. Uwaga: nie obejmuje to stosowania kortykosteroidów w ramach profilaktyki lub leczenia przeciwwymiotnego w związku z dawkowaniem AZD1775 (adawosertib) ani sterydów jako premedykacji w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
29. Jakakolwiek znana alergia, nadwrażliwość lub przeciwwskazania na składniki badanego leku AZD1775 (adavosertib) lub MEDI4736 (durvalumab) lub na którąkolwiek z ich substancji pomocniczych lub na kortykosteroidy.
30. Wcześniejsza randomizacja w poprzednim badaniu klinicznym MEDI4736 (durwalumab), niezależnie od przypisania do ramienia leczenia.
31. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki ≤ 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci, jeśli zostali włączeni do badania, nie powinni otrzymywać żywych szczepionek podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
32. Leki na receptę lub bez recepty lub inne produkty, o których wiadomo, że są wrażliwe na substraty CYP3A4 lub substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym lub są umiarkowanymi do silnych inhibitorami lub induktorami CYP3A4, których nie można odstawić 2 tygodnie przed pierwszym dniem przyjmowania badanego leku dawkowania i wstrzymywane przez cały czas trwania badania do 2 tygodni po ostatniej dawce badanego leku.
33. Preparaty ziołowe należy odstawić na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
34. Wszelkie dowody ciężkiej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, takie jak czynna skaza krwotoczna (w ocenie badacza) lub dodatni wynik na obecność wirusa niedoboru odporności (HIV), wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) i/lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV).
35. Transfuzja krwi pełnej bez leukocytów w ciągu 120 dni od pobrania próbki genetycznej.