Sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica di AZD1775 (Adavosertib) Plus MEDI4736 (Durvalumab) in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Capace di dare il consenso informato.
2. Maschi e femmine di età ≥18 anni.
3. Peso ≥ 30 kg.
4. Conferma istologica di un tumore solido, escluso il linfoma, refrattario alla terapia standard o per il quale non esiste un regime di cura standard.
5. Malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST v1.1.
6. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1.

7. Valori di laboratorio basali entro 7 giorni prima di ricevere i farmaci in studio (senza supporto trasfusionale):

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL
   • Emoglobina (HgB) ≥9 g/dL
   • Piastrine ≥100.000/μL
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN).
   • Bilirubina sierica entro limiti normali (WNL) o ≤ 1,5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche; o bilirubina totale ≤ 3,0 x ULN con bilirubina diretta WNL in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.
   • Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 40 mL/min calcolata con il metodo Cockcroft-Gault.
8. Donne fertili in età fertile che accettano di utilizzare adeguate misure contraccettive da 2 settimane prima dello studio e fino a 1 mese dopo l'ultima dose di AZD1775 (adavosertib) o 3 mesi dopo l'ultima dose di MEDI4736 (durvalumab), se successiva , che non allattano al seno e che hanno un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
9. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare almeno una forma di contraccezione accettabile dal punto di vista medico per la durata dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di AZD1775 (adavosertib) e MEDI4736 (durvalumab), se successiva.
10. Aspettativa di vita prevista ≥ 12 settimane.
11. Disponibilità a fornire il consenso per la raccolta di campioni biologici compreso il DNA tumorale circolante (ctDNA) e blocchi o vetrini da campioni diagnostici d'archivio o biopsia tumorale fresca (se l'archivio non è disponibile) per le analisi.
12. Disponibilità e capacità di rispettare le procedure di studio e di follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio).
2. Precedente iscrizione a questo studio.
3. Iscrizione simultanea a un altro studio clinico interventistico.
4. Partecipazione a un altro studio clinico interventistico o studio con un prodotto sperimentale durante gli ultimi 28 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve.
5. Procedure chirurgiche maggiori (come definite dallo sperimentatore) ≤28 giorni dall'inizio del trattamento in studio o procedure chirurgiche minori (come definite dallo sperimentatore) ≤7 giorni. Nessun periodo di attesa richiesto dopo il posizionamento di Port-a-Cath. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
6. Radioterapia palliativa completata ≤ 7 giorni prima dell'inizio dei farmaci in studio.
7. Nessun'altra terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, radioterapia ormonale antitumorale [ad eccezione della radioterapia locale palliativa]), terapia biologica o altro nuovo agente è consentita mentre il paziente sta ricevendo il farmaco in studio. I pazienti in trattamento con analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) per più di 6 mesi possono entrare nello studio e possono continuare questo trattamento durante lo studio.
8. Qualsiasi tossicità irrisolta di grado NCI CTCAE> 1 dalla terapia precedente (eccetto alopecia o anoressia). I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con AZD1775 (adavosertib) o MEDI4736 (durvalumab) possono essere inclusi dopo aver consultato il Medical Monitor.
9. Incapacità di deglutire farmaci per via orale.
10. Metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale a meno che il paziente non sia stabile (asintomatico, nessuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o emergenti) e senza steroidi per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Dopo la radioterapia e/o l'intervento chirurgico, i pazienti con metastasi cerebrali devono attendere 4 settimane dopo l'intervento e devono confermare la stabilità con l'imaging prima dell'arruolamento. I pazienti con sospette metastasi cerebrali allo screening devono sottoporsi a una TC/MRI del cervello prima dell'ingresso nello studio. Le metastasi cerebrali non saranno registrate come lesioni bersaglio RECIST (TL) al basale.
11. Storia di carcinomatosi leptomeningea.
12. Ascite che richiede un intervento (ad es. necessità di paracentesi o catetere di Tenckhoff).
13. Storia di immunodeficienza primaria.
14. Storia della tubercolosi.
15. Trapianto di organi che richiede l'uso di un trattamento immunosoppressivo.
16. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (incluse le malattie infiammatorie intestinali [ad es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [ad eccezione della diverticolosi], lupus eritematoso sistemico; sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegner; malattia di Grave; artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.). Fanno eccezione a questo criterio: vitiligine o alopecia, ipotiroidismo stabile alla sostituzione ormonale, condizione cronica della pelle che non richiede trattamento, pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi dopo consultazione con Medical Monitor, pazienti con malattia celiaca controllati con la sola dieta.
17. Una qualsiasi delle seguenti malattie cardiache attualmente o negli ultimi 6 mesi: angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico acuto, insufficienza cardiaca ≥ 2 definita da NYHA, anormalità della conduzione non controllata con pacemaker o farmaci, aritmie ventricolari o sopraventricolari significative (pazienti con fibrillazione atriale cronica a frequenza controllata in assenza di altre anomalie cardiache sono ammissibili), anamnesi di torsioni di punta a meno che tutti i fattori di rischio che hanno contribuito alle torsioni non siano stati corretti.
18. Ipertensione incontrollata.
19. Malattia polmonare interstiziale.
20. Tumori attivi noti.
21. Intervallo QT medio corretto a riposo (in particolare QTc calcolato utilizzando la formula di Fridericia [QTcF]) > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le femmine da 3 ECG eseguiti entro 2-5 minuti l'uno dall'altro all'ingresso nello studio o sindrome congenita del QT lungo.
22. Infezione attiva grave nota all'ingresso nello studio.
23. Gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea negli ultimi 12 mesi.
24. Incinta o in allattamento.
25. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo.
26. Malattie psichiatriche o situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
27. Uso di trattamenti approvati (ad es. chemioterapia, terapia mirata, terapia biologica o anticorpi monoclonali [mAb]) ≤ 21 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Se ci sono domande relative a questo criterio, può essere richiesto un periodo di wash-out più lungo dopo aver discusso con il Medical Monitor.
28. Uso attuale o precedente dell'inibitore WEE-1 o di qualsiasi farmaco immunosoppressore (ad es. anti-PDL1, anti-PD1 o precedenti terapie di deplezione cellulare come alemtuzumab, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD20, ecc.) ≤ 14 giorni prima della prima dose di MEDI4736. Le seguenti sono eccezioni a questo criterio: Iniezioni intranasali, inalatorie, topiche o locali di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare), corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o equivalente. Nota: questo non include l'uso di corticosteroidi come parte della profilassi antiemetica o del trattamento in relazione al dosaggio di AZD1775 (adavosertib) o steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione TAC).
29. Qualsiasi allergia, ipersensibilità o controindicazione nota ai componenti del farmaco in studio AZD1775 (adavosertib) o MEDI4736 (durvalumab) o a uno qualsiasi dei loro eccipienti o ai corticosteroidi.
30. Precedente randomizzazione in un precedente studio clinico MEDI4736 (durvalumab) indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
31. Ricezione di vaccino vivo attenuato ≤ 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. I pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
32. Farmaci soggetti a prescrizione o senza prescrizione medica o altri prodotti noti per essere sensibili ai substrati del CYP3A4 o ai substrati del CYP3A4 con un indice terapeutico ristretto, o per essere inibitori o induttori da moderati a forti del CYP3A4 che non possono essere interrotti 2 settimane prima del primo giorno del farmaco in studio dosaggio e sospeso durante lo studio fino a 2 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
33. I preparati a base di erbe devono essere interrotti 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
34. - Qualsiasi evidenza di malattia sistemica grave o incontrollata come diatesi emorragica attiva (a giudizio dello sperimentatore) o positività al virus dell'immunodeficienza (HIV), al virus dell'epatite B (HBV) e/o al virus dell'epatite C (HCV).
35. Trasfusione di sangue intero non impoverito di leucociti entro 120 giorni dalla raccolta del campione genetico.