Säkerhet, tolerabilitet och farmakokinetik för AZD1775 (Adavosertib) Plus MEDI4736 (Durvalumab) hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Kan ge informerat samtycke.
2. Hanar och kvinnor ≥18 år.
3. Vikt ≥ 30 kg.
4. Histologisk bekräftelse av en solid tumör, exklusive lymfom, refraktär mot standardterapi eller för vilken det inte finns någon standardbehandling.
5. Mätbar eller icke-mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-1.

7. Baslinjelaboratorievärden inom 7 dagar före mottagning av studieläkemedel (utan transfusionsstöd):

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobin (HgB) ≥9 g/dL
   • Trombocyter ≥100 000/μL
   • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 x övre normalgräns (ULN).
   • Serumbilirubin inom normala gränser (WNL) eller ≤ 1,5 x ULN hos patienter med levermetastaser; eller totalt bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkt bilirubin WNL hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min beräknat med Cockcroft-Gault-metoden.
8. Fertila kvinnor i fertil ålder som går med på att använda adekvata preventivmedel från 2 veckor före studien och till 1 månad efter den sista dosen av AZD1775 (adavosertib) eller 3 månader efter den sista dosen av MEDI4736 (durvalumab), beroende på vilket som är senare , som inte ammar och som har ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
9. Manliga patienter måste gå med på att använda minst en medicinskt acceptabel form av preventivmedel under studiens varaktighet och i 3 månader efter den sista dosen av AZD1775 (adavosertib) och MEDI4736 (durvalumab), beroende på vilket som inträffar senare.
10. Förväntad förväntad livslängd ≥ 12 veckor.
11. Villig att ge samtycke till insamling av biologiska prover inklusive cirkulerande tumör-DNA (ctDNA), och block eller objektglas från arkivdiagnostikprover, eller färsk tumörbiopsi (om arkivering inte är tillgänglig) för analyser.
12. Vilja och förmåga att följa studie- och uppföljningsrutiner.

Exklusions kriterier:

1. Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen).
2. Tidigare registrering i denna studie.
3. Samtidig inskrivning i en annan interventionell klinisk studie.
4. Deltagande i en annan interventionell klinisk studie eller studie med en prövningsprodukt under de senaste 28 dagarna eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast.
5. Större kirurgiska ingrepp (enligt utredarens definition) ≤28 dagar efter påbörjad studiebehandling, eller mindre kirurgiska ingrepp (enligt utredarens definition) ≤7 dagar. Ingen väntetid krävs efter Port-a-Cath-placering. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt är acceptabel.
6. Palliativ strålbehandling avslutad ≤ 7 dagar före start av studieläkemedel.
7. Ingen annan cancerbehandling (kemoterapi, immunterapi, hormonell strålbehandling mot cancer [förutom palliativ lokal strålbehandling]), biologisk terapi eller annat nytt medel är tillåtet medan patienten får studiemedicin. Patienter på luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) analog behandling i mer än 6 månader tillåts inträde i studien och kan fortsätta denna behandling under studien.
8. Eventuell olöst NCI CTCAE Grad >1 toxicitet från tidigare behandling (förutom alopeci eller anorexi). Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av behandling med AZD1775 (adavosertib) eller MEDI4736 (durvalumab) kan inkluderas efter samråd med Medical Monitor.
9. Oförmåga att svälja oral medicin.
10. Hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression såvida inte patienten är stabil (asymtomatisk, inga tecken på nya eller uppkommande hjärnmetastaser) och avstängd steroider i minst 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Efter strålbehandling och/eller operation måste patienter med hjärnmetastaser vänta 4 veckor efter interventionen och måste bekräfta stabiliteten med bildbehandling innan inskrivningen. Patienter med misstänkta hjärnmetastaser vid screening bör göra en CT/MRT av hjärnan innan studiestart. Hjärnmetastaser kommer inte att registreras som RECIST mållesioner (TL) vid baslinjen.
11. Historik av leptomeningeal karcinomatos.
12. Ascites som kräver intervention (t.ex. behov av paracentes eller Tenckhoff-kateter).
13. Historik av primär immunbrist.
14. Tuberkulosens historia.
15. Organtransplantation som kräver användning av immunsuppressiv behandling.
16. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erytematös; sarkoidossyndrom eller Wegners syndrom; Graves sjukdom; reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.). Följande är undantag från detta kriterium: vitiligo eller alopeci, hypotyreos stabil vid hormonersättning, kronisk hudtillstånd som inte kräver behandling, patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas efter samråd med Medical Monitor, patienter med celiaki kontrollerade enbart med diet.
17. Någon av följande hjärtsjukdomar för närvarande eller under de senaste 6 månaderna: instabil angina pectoris, kongestiv hjärtsvikt, akut hjärtinfarkt, hjärtsvikt ≥ 2 definierad av NYHA, överledningsstörning som inte kontrolleras med pacemaker eller medicin, signifikanta ventrikulära eller supraventrikulära arytmier (patienter) med kroniskt frekvenskontrollerat förmaksflimmer i frånvaro av andra hjärtavvikelser är berättigade), historia av Torsades de pointes om inte alla riskfaktorer som bidrog till Torsades har korrigerats.
18. Okontrollerad hypertoni.
19. Interstitiell lungsjukdom.
20. Kända aktiva cancerformer.
21. Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (specifikt QTc beräknat med Fridericia-formeln [QTcF]) > 450 msek för män och > 470 msek för kvinnor från 3 EKG:n utförda inom 2-5 minuters mellanrum vid studiestart eller medfödda långt QT-syndrom.
22. Känd allvarlig aktiv infektion vid studiestart.
23. Allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd i samband med diarré under de senaste 12 månaderna.
24. Gravid eller ammande.
25. Tidigare allogen benmärgstransplantation.
26. Psykiatrisk sjukdom eller sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
27. Användning av godkänd behandling (t.ex. kemoterapi, riktad terapi, biologisk terapi eller monoklonal antikropp [mAb]) ≤ 21 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Om det finns frågor som rör detta kriterium kan en längre uttvättningsperiod krävas efter diskussion med Medicinsk monitor.
28. Nuvarande eller tidigare användning av WEE-1-hämmare eller någon immunsuppressiv medicin (t.ex. anti-PDL1, anti-PD1 eller tidigare cellutarmande behandlingar som alemtuzumab, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD20, etc.) ≤ 14 dagar före den första dosen av MEDI4736. Följande är undantag från detta kriterium: Intranasala, inhalerade, topiska eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion), systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte överstiger 10 mg/dag av prednison eller motsvarande. Observera: Detta inkluderar inte användning av kortikosteroider som en del av antiemetisk profylax eller behandling i samband med AZD1775 (adavosertib) dosering eller steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering).
29. All känd allergi, överkänslighet eller kontraindikation mot komponenterna i studieläkemedlet AZD1775 (adavosertib) eller MEDI4736 (durvalumab) eller något av deras hjälpämnen, eller mot kortikosteroider.
30. Tidigare randomisering i en tidigare MEDI4736 (durvalumab) klinisk studie oavsett behandlingsarmstilldelning.
31. Mottagande av levande försvagat vaccin ≤ 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin medan de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
32. Receptbelagda eller receptfria läkemedel eller andra produkter som är kända för att vara känsliga för CYP3A4-substrat eller CYP3A4-substrat med ett smalt terapeutiskt index, eller för att vara måttliga till starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 som inte kan avbrytas 2 veckor före den första dagen av studieläkemedlet dosering och hölls under hela studien till 2 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet.
33. Örtpreparat måste stoppas 7 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
34. Alla tecken på allvarlig eller okontrollerad systemisk sjukdom såsom aktiva blödningsdiateser (enligt utredarens bedömning) eller positiva för immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) och/eller hepatit C-virus (HCV).
35. Icke-leukocytutarmad helblodtransfusion inom 120 dagar efter genetisk provtagning.