Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von AZD1775 (Adavosertib) plus MEDI4736 (Durvalumab) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben.
2. Männer und Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren.
3. Gewicht ≥ 30 kg.
4. Histologische Bestätigung eines soliden Tumors, ausgenommen Lymphom, refraktär gegenüber einer Standardtherapie oder für den kein Behandlungsstandard existiert.
5. Messbare oder nicht messbare Erkrankung nach RECIST v1.1.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.

7. Baseline-Laborwerte innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der Studienmedikation (ohne Transfusionsunterstützung):

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl
   • Hämoglobin (HgB) ≥9 g/dl
   • Blutplättchen ≥100.000/μl
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • Serumbilirubin innerhalb normaler Grenzen (WNL) oder ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit Lebermetastasen; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN mit direktem Bilirubin WNL bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 40 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode.
8. Fruchtbare Frauen im gebärfähigen Alter, die zustimmen, ab 2 Wochen vor der Studie und bis 1 Monat nach der letzten Dosis von AZD1775 (Adavosertib) oder 3 Monate nach der letzten Dosis von MEDI4736 (Durvalumab), je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt, angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden , die nicht stillen und die innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
9. Männliche Patienten müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis von AZD1775 (Adavosertib) und MEDI4736 (Durvalumab) mindestens eine medizinisch akzeptable Form der Empfängnisverhütung anzuwenden, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt.
10. Voraussichtliche Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.
11. Bereit, die Zustimmung zur Entnahme biologischer Proben einschließlich zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) und Blöcken oder Objektträgern aus archivierten diagnostischen Proben oder frischer Tumorbiopsie (falls keine Archivierung verfügbar ist) für Analysen zu erteilen.
12. Bereitschaft und Fähigkeit, Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Beteiligung an der Planung und/oder Durchführung der Studie (gilt sowohl für Mitarbeiter von AstraZeneca als auch für Mitarbeiter am Studienzentrum).
2. Vorherige Einschreibung in diese Studie.
3. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere interventionelle klinische Studie.
4. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie oder Studie mit einem Prüfpräparat während der letzten 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
5. Größere chirurgische Eingriffe (wie vom Prüfarzt definiert) ≤ 28 Tage nach Beginn der Studienbehandlung oder kleinere chirurgische Eingriffe (wie vom Prüfarzt definiert) ≤ 7 Tage. Nach der Port-a-Cath-Platzierung ist keine Wartezeit erforderlich. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
6. Palliative Strahlentherapie abgeschlossen ≤ 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation.
7. Während der Patient die Studienmedikation erhält, ist keine andere Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, hormonelle Krebsbestrahlung [mit Ausnahme der palliativen lokalen Strahlentherapie]), biologische Therapie oder andere neuartige Wirkstoffe erlaubt. Patienten, die länger als 6 Monate mit dem Luteinisierungshormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analog behandelt werden, dürfen in die Studie aufgenommen werden und können diese Behandlung während der Studie fortsetzen.
8. Jede ungelöste Toxizität des NCI-CTCAE-Grades > 1 aus einer vorherigen Therapie (außer Alopezie oder Anorexie). Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit AZD1775 (Adavosertib) oder MEDI4736 (Durvalumab) verschlimmert werden, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor eingeschlossen werden.
9. Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
10. Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression, es sei denn, der Patient ist stabil (asymptomatisch, kein Hinweis auf neue oder neu auftretende Hirnmetastasen) und hat mindestens 14 Tage vor Beginn der Studienbehandlung keine Steroide mehr erhalten. Nach einer Strahlentherapie und/oder Operation müssen Patienten mit Hirnmetastasen 4 Wochen nach dem Eingriff warten und vor der Aufnahme die Stabilität mit Bildgebung bestätigen. Bei Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollte vor Studienbeginn eine CT/MRT des Gehirns durchgeführt werden. Hirnmetastasen werden zu Studienbeginn nicht als RECIST-Zielläsionen (TL) erfasst.
11. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.
12. Interventionsbedürftiger Aszites (z. Notwendigkeit einer Parazentese oder eines Tenckhoff-Katheters).
13. Geschichte der primären Immunschwäche.
14. Geschichte der Tuberkulose.
15. Organtransplantation, die eine immunsuppressive Behandlung erfordert.
16. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischer Lupus erythematös; Sarkoidose-Syndrom oder Wegner-Syndrom; Morbus Basedow; rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.). Ausnahmen von diesem Kriterium sind: Vitiligo oder Alopezie, Hypothyreose stabil bei Hormonersatztherapie, chronische Hauterkrankung, die nicht behandelt werden muss, Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können nach Rücksprache mit Medical Monitor aufgenommen werden, Patienten mit kontrollierter Zöliakie allein durch die Ernährung.
17. Eine der folgenden Herzerkrankungen, gegenwärtig oder innerhalb der letzten 6 Monate: instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz ≥ 2 definiert durch NYHA, Überleitungsstörung, die nicht mit Schrittmachern oder Medikamenten kontrolliert wird, signifikante ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien (Patienten mit chronischem frequenzkontrolliertem Vorhofflimmern ohne andere kardiale Anomalien sind förderfähig), Vorgeschichte von Torsades de Pointes, es sei denn, alle Risikofaktoren, die zu Torsades beigetragen haben, wurden korrigiert.
18. Unkontrollierter Bluthochdruck.
19. Interstitielle Lungenerkrankung.
20. Bekannte aktive Krebsarten.
21. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (insbesondere QTc berechnet nach der Fridericia-Formel [QTcF]) > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen aus 3 EKGs, die im Abstand von 2 bis 5 Minuten bei Studieneintritt oder angeborenem Long-QT-Syndrom durchgeführt wurden.
22. Bekannte schwere aktive Infektion bei Studieneintritt.
23. Schwerwiegende chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall innerhalb der letzten 12 Monate.
24. Schwanger oder stillend.
25. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation.
26. Psychiatrische Erkrankungen oder soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
27. Verwendung einer zugelassenen Behandlung (z. Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie oder monoklonaler Antikörper [mAb]) ≤ 21 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Bei Fragen zu diesem Kriterium kann nach Rücksprache mit dem Medical Monitor eine längere Auswaschphase erforderlich sein.
28. Aktuelle oder frühere Anwendung von WEE-1-Inhibitoren oder anderen immunsuppressiven Medikamenten (z. Anti-PDL1, Anti-PD1 oder frühere zelldepletierende Therapien wie Alemtuzumab, Anti-CD4, Anti-CD5, Anti-CD3, Anti-CD20 usw.) ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis von MEDI4736. Ausnahmen von diesem Kriterium sind: Intranasale, inhalative, topische oder lokale Steroidinjektionen (z. intraartikuläre Injektion), systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent. Bitte beachten Sie: Dies umfasst nicht die Anwendung von Kortikosteroiden als Teil einer antiemetischen Prophylaxe oder Behandlung in Bezug auf die Dosierung von AZD1775 (Adavosertib) oder Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. CT-Scan-Prämedikation).
29. Jede bekannte Allergie, Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegen die Bestandteile des Studienmedikaments AZD1775 (Adavosertib) oder MEDI4736 (Durvalumab) oder einen ihrer Hilfsstoffe oder gegen Kortikosteroide.
30. Vorherige Randomisierung in einer früheren klinischen Studie MEDI4736 (Durvalumab), unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.
31. Erhalt des attenuierten Lebendimpfstoffs ≤ 30 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
32. Verschreibungspflichtige oder nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel oder andere Produkte, die bekanntermaßen empfindlich auf CYP3A4-Substrate oder CYP3A4-Substrate mit einer engen therapeutischen Breite reagieren oder mäßige bis starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, die nicht 2 Wochen vor dem ersten Tag des Studienmedikaments abgesetzt werden können Dosierung und ausgesetzt während der gesamten Studie bis 2 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
33. Pflanzliche Präparate müssen 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt werden.
34. Alle Anzeichen einer schweren oder unkontrollierten systemischen Erkrankung wie aktive Blutungsdiathesen (wie vom Ermittler beurteilt) oder positiv für das Immundefizienzvirus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) und/oder das Hepatitis-C-Virus (HCV).
35. Nicht leukozytendepletierte Vollbluttransfusion innerhalb von 120 Tagen nach Entnahme der genetischen Probe.