Sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk av AZD1775 (Adavosertib) Plus MEDI4736 (Durvalumab) hos pasienter med avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. I stand til å gi informert samtykke.
2. Hanner og kvinner ≥18 år.
3. Vekt ≥ 30 kg.
4. Histologisk bekreftelse av en solid svulst, unntatt lymfom, refraktær mot standardbehandling eller som det ikke eksisterer et standardbehandlingsregime.
5. Målbar eller ikke-målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.

7. Laboratorieverdier innen 7 dager før mottak av studiemedikamenter (uten transfusjonsstøtte):

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobin (HgB) ≥9 g/dL
   • Blodplater ≥100 000/μL
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN).
   • Serumbilirubin innenfor normale grenser (WNL) eller ≤ 1,5 x ULN hos pasienter med levermetastaser; eller total bilirubin ≤ 3,0 x ULN med direkte bilirubin WNL hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom.
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 40 ml/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden.
8. Fertile kvinner i fertil alder som samtykker i å bruke adekvate prevensjonstiltak fra 2 uker før studien og til 1 måned etter siste dose av AZD1775 (adavosertib) eller 3 måneder etter siste dose MEDI4736 (durvalumab), avhengig av hva som er senere , som ikke ammer, og som har en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 3 dager før oppstart av studiebehandling.
9. Mannlige pasienter må godta å bruke minst én medisinsk akseptabel form for prevensjon i løpet av studien og i 3 måneder etter siste dose av AZD1775 (adavosertib) og MEDI4736 (durvalumab), avhengig av hva som er senere.
10. Forventet levealder ≥ 12 uker.
11. Villig til å gi samtykke til innsamling av biologiske prøver, inkludert sirkulerende tumor-DNA (ctDNA), og blokker eller lysbilder fra arkivdiagnostiske prøver, eller fersk tumorbiopsi (hvis arkiv ikke er tilgjengelig) for analyser.
12. Vilje og evne til å følge studie- og oppfølgingsprosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte ved studiestedet).
2. Tidligere påmelding til denne studien.
3. Samtidig påmelding i en annen intervensjonell klinisk studie.
4. Deltakelse i en annen klinisk intervensjonsstudie eller studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 28 dagene eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest.
5. Større kirurgiske prosedyrer (som definert av etterforskeren) ≤28 dager etter påbegynt studiebehandling, eller mindre kirurgiske prosedyrer (som definert av etterforskeren) ≤7 dager. Ingen ventetid kreves etter Port-a-Cath-plassering. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt er akseptabelt.
6. Palliativ strålebehandling fullført ≤ 7 dager før start av studiemedikamenter.
7. Ingen annen kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, hormonell strålebehandling mot kreft [bortsett fra palliativ lokal strålebehandling]), biologisk terapi eller andre nye midler er tillatt mens pasienten får studiemedisin. Pasienter på luteiniserende hormon-frigjørende hormon (LHRH) analog behandling i mer enn 6 måneder har adgang til studien og kan fortsette denne behandlingen under studien.
8. Eventuell uløst NCI CTCAE grad >1 toksisitet fra tidligere behandling (unntatt alopecia eller anoreksi). Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av behandling med AZD1775 (adavosertib) eller MEDI4736 (durvalumab) kan inkluderes etter konsultasjon med Medical Monitor.
9. Manglende evne til å svelge orale medisiner.
10. Hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon med mindre pasienten er stabil (asymptomatisk, ingen tegn på nye eller nye hjernemetastaser) og ikke har steroider i minst 14 dager før start av studiebehandling. Etter strålebehandling og/eller kirurgi må pasienter med hjernemetastaser vente 4 uker etter intervensjonen og må bekrefte stabilitet med bildediagnostikk før registrering. Pasienter med mistanke om hjernemetastaser ved screening bør ha en CT/MRI av hjernen før studiestart. Hjernemetastaser vil ikke bli registrert som RECIST mållesjoner (TL) ved baseline.
11. Historie med leptomeningeal karsinomatose.
12. Ascites som krever intervensjon (f.eks. behov for paracentese eller Tenckhoff-kateter).
13. Anamnese med primær immunsvikt.
14. Historie om tuberkulose.
15. Organtransplantasjon som krever bruk av immunsuppressiv behandling.
16. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erytematøs; sarkoidose syndrom eller Wegner syndrom; Graves 'sykdom; revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.). Følgende er unntak fra dette kriteriet: vitiligo eller alopecia, hypotyreose stabil ved hormonerstatning, kronisk hudtilstand som ikke krever behandling, pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene kan inkluderes etter konsultasjon med Medical Monitor, pasienter med cøliakikontrollert ved diett alene.
17. Enhver av følgende hjertesykdommer for tiden eller i løpet av de siste 6 månedene: ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvikt, akutt hjerteinfarkt, hjertesvikt ≥ 2 definert av NYHA, ledningsavvik som ikke er kontrollert med pacemaker eller medisiner, betydelige ventrikulære eller supraventrikulære arytmier (pasienter) med kronisk frekvenskontrollert atrieflimmer i fravær av andre hjerteabnormaliteter er kvalifisert), historie med Torsades de pointes med mindre alle risikofaktorer som bidro til Torsades er korrigert.
18. Ukontrollert hypertensjon.
19. Interstitiell lungesykdom.
20. Kjente aktive kreftformer.
21. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (spesifikt QTc beregnet ved hjelp av Fridericia-formelen [QTcF]) > 450 msek for menn og > 470 msek for kvinner fra 3 EKG utført med 2-5 minutters mellomrom ved studiestart eller medfødt lang QT-syndrom.
22. Kjent alvorlig aktiv infeksjon ved studiestart.
23. Alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré i løpet av de siste 12 månedene.
24. Gravid eller ammende.
25. Tidligere allogen benmargstransplantasjon.
26. Psykiatrisk sykdom eller sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
27. Bruk av godkjent behandling (f.eks. kjemoterapi, målrettet terapi, biologisk terapi eller monoklonalt antistoff [mAb]) ≤ 21 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Hvis det er spørsmål knyttet til dette kriteriet, kan det være nødvendig med en lengre utvaskingsperiode etter diskusjon med medisinsk monitor.
28. Nåværende eller tidligere bruk av WEE-1-hemmere eller andre immunsuppressive medisiner (f. anti-PDL1, anti-PD1 eller tidligere celledepletende behandlinger som alemtuzumab, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD20, etc.) ≤ 14 dager før den første dosen av MEDI4736. Følgende er unntak fra dette kriteriet: Intranasale, inhalerte, aktuelle eller lokale steroidinjeksjoner (f. intraartikulær injeksjon), systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke overstiger 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende. Vennligst merk: Dette inkluderer ikke bruk av kortikosteroider som en del av antiemetisk profylakse eller behandling i forhold til AZD1775 (adavosertib) dosering eller steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. Premedisinering ved CT-skanning).
29. Enhver kjent allergi, overfølsomhet eller kontraindikasjon mot komponentene i studiemedisinen AZD1775 (adavosertib) eller MEDI4736 (durvalumab) eller noen av deres hjelpestoffer, eller mot kortikosteroider.
30. Tidligere randomisering i en tidligere MEDI4736 (durvalumab) klinisk studie uavhengig av behandlingsarmtildeling.
31. Mottak av levende svekket vaksine ≤ 30 dager før første dose av studiemedikamentet. Pasienter, hvis de er påmeldt, bør ikke få levende vaksine mens de får IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
32. Reseptbelagte eller reseptfrie legemidler eller andre produkter kjent for å være følsomme overfor CYP3A4-substrater eller CYP3A4-substrater med en smal terapeutisk indeks, eller for å være moderate til sterke hemmere eller induktorer av CYP3A4 som ikke kan seponeres 2 uker før den første dagen av studiemedikamentet dosering og holdt tilbake gjennom hele studien inntil 2 uker etter siste dose av studiemedikamentet.
33. Urtepreparater må stoppes 7 dager før første dose av studiemedikamentet.
34. Ethvert bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom som aktive blødende diateser (som bedømt av etterforskeren), eller positive for immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) og/eller hepatitt C-virus (HCV).
35. Ikke-leukocytt-utarmet fullblodtransfusjon innen 120 dager etter innsamling av genetisk prøve.