Veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van AZD1775 (Adavosertib) plus MEDI4736 (Durvalumab) bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

1. In staat om geïnformeerde toestemming te geven.
2. Mannen en vrouwen ≥18 jaar.
3. Gewicht ≥ 30 kg.
4. Histologische bevestiging van een solide tumor, exclusief lymfoom, refractair voor standaardtherapie of waarvoor geen standaardbehandeling bestaat.
5. Meetbare of niet-meetbare ziekte volgens RECIST v1.1.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0-1.

7. Baseline laboratoriumwaarden binnen 7 dagen voorafgaand aan het ontvangen van onderzoeksgeneesmiddelen (zonder transfusieondersteuning):

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobine (HgB) ≥9 g/dl
   • Bloedplaatjes ≥100.000/μL
   • Alanine Aminotransferase (ALT) en Aspartaat Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN).
   • Serumbilirubine binnen normale grenzen (WNL) of ≤ 1,5 x ULN bij patiënten met levermetastasen; of totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN met direct bilirubine WNL bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert.
   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN, of creatinineklaring (CrCl) ≥ 40 ml/min zoals berekend met de Cockcroft-Gault-methode.
8. Vruchtbare vrouwen in de vruchtbare leeftijd die overeenkomen om adequate anticonceptiemaatregelen te gebruiken vanaf 2 weken voorafgaand aan het onderzoek en tot 1 maand na de laatste dosis AZD1775 (adavosertib) of 3 maanden na de laatste dosis MEDI4736 (durvalumab), afhankelijk van wat later is , die geen borstvoeding geven en die binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.
9. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen om ten minste één medisch aanvaardbare vorm van anticonceptie te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis AZD1775 (adavosertib) en MEDI4736 (durvalumab), afhankelijk van wat later is.
10. Voorspelde levensverwachting ≥ 12 weken.
11. Bereid zijn om toestemming te geven voor het verzamelen van biologische monsters, waaronder circulerend tumor-DNA (ctDNA), en blokken of dia's van gearchiveerde diagnostische monsters, of verse tumorbiopsie (als archivering niet beschikbaar is) voor analyses.
12. Bereidheid en bekwaamheid om studie- en vervolgprocedures na te leven.

Uitsluitingscriteria:

1. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
2. Eerdere inschrijving voor deze studie.
3. Gelijktijdige deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek.
4. Deelname aan een ander interventioneel klinisch onderzoek of onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 28 dagen of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het kortst is.
5. Grote chirurgische ingrepen (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) ≤28 dagen na aanvang van de studiebehandeling, of kleine chirurgische ingrepen (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) ≤7 dagen. Geen wachttijd vereist na Port-a-Cath-plaatsing. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is acceptabel.
6. Palliatieve bestralingstherapie voltooid ≤ 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen.
7. Geen enkele andere antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, hormonale antikankerradiotherapie [behalve palliatieve lokale radiotherapie]), biologische therapie of ander nieuw middel is toegestaan ​​terwijl de patiënt studiemedicatie krijgt. Patiënten die gedurende meer dan 6 maanden worden behandeld met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-analogen, mogen deelnemen aan het onderzoek en kunnen deze behandeling tijdens het onderzoek voortzetten.
8. Elke onopgeloste NCI CTCAE graad >1 toxiciteit van eerdere therapie (behalve alopecia of anorexia). Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met AZD1775 (adavosertib) of MEDI4736 (durvalumab) kunnen worden opgenomen na overleg met de Medical Monitor.
9. Onvermogen om orale medicatie door te slikken.
10. Hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg, tenzij de patiënt stabiel is (asymptomatisch, geen bewijs van nieuwe of opkomende hersenmetastasen) en zonder steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Na radiotherapie en/of chirurgie moeten patiënten met hersenmetastasen 4 weken wachten na de ingreep en moeten de stabiliteit met beeldvorming bevestigen voordat ze worden ingeschreven. Patiënten met vermoedelijke hersenmetastasen bij screening moeten een CT/MRI van de hersenen hebben voordat ze aan het onderzoek beginnen. Hersenmetastasen worden bij aanvang niet geregistreerd als RECIST-doellaesies (TL).
11. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
12. Ascites die ingrijpen vereisen (bijv. paracentese of Tenckhoff-katheter nodig).
13. Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie.
14. Geschiedenis van tuberculose.
15. Orgaantransplantatie die het gebruik van immunosuppressieve behandeling vereist.
16. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], systemische lupus erythemateus; sarcoïdosesyndroom of Wegnersyndroom; Ziekte van Graves; reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.). Uitzonderingen op dit criterium zijn: vitiligo of alopecia, hypothyreoïdie stabiel op hormoonvervanging, chronische huidaandoening waarvoor geen behandeling nodig is, patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen na overleg met Medical Monitor, patiënten met coeliakie onder controle door een dieet alleen.
17. Een van de volgende hartaandoeningen momenteel of in de afgelopen 6 maanden: onstabiele angina pectoris, congestief hartfalen, acuut myocardinfarct, hartfalen ≥ 2 gedefinieerd door NYHA, geleidingsafwijking die niet onder controle is met een pacemaker of medicatie, significante ventriculaire of supraventriculaire aritmieën (patiënten met chronisch frequentiegecontroleerd atriumfibrilleren in afwezigheid van andere hartafwijkingen komen in aanmerking), voorgeschiedenis van torsades de pointes tenzij alle risicofactoren die hebben bijgedragen aan torsades zijn gecorrigeerd.
18. Ongecontroleerde hypertensie.
19. Interstitiële longziekte.
20. Bekende actieve kankers.
21. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (specifiek QTc berekend met behulp van de Fridericia-formule [QTcF]) > 450 msec voor mannen en > 470 msec voor vrouwen van 3 ECG's uitgevoerd binnen 2-5 minuten na aanvang van het onderzoek of congenitaal lang QT-syndroom.
22. Bekende ernstige actieve infectie bij aanvang van het onderzoek.
23. Ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree in de afgelopen 12 maanden.
24. Zwanger of borstvoeding gevend.
25. Eerdere allogene beenmergtransplantatie.
26. Psychiatrische ziekte of sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken, het risico op het optreden van AE's aanzienlijk zou verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zou brengen.
27. Gebruik van een goedgekeurde behandeling (bijv. chemotherapie, gerichte therapie, biologische therapie of monoklonaal antilichaam [mAb]) ≤ 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Indien er vragen zijn met betrekking tot dit criterium kan in overleg met de Medische Monitor een langere wash-out periode gewenst zijn.
28. Huidig ​​of eerder gebruik van WEE-1-remmer of een immunosuppressieve medicatie (bijv. anti-PDL1, anti-PD1 of eerdere celdepletietherapieën zoals alemtuzumab, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD20 enz.) ≤ 14 dagen vóór de eerste dosis MEDI4736. Uitzonderingen op dit criterium zijn: intranasale, geïnhaleerde, topische of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie), systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of equivalent per dag. Let op: dit omvat niet het gebruik van corticosteroïden als onderdeel van anti-emetische profylaxe of behandeling in verband met de dosering van AZD1775 (adavosertib) of steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
29. Elke bekende allergie, overgevoeligheid of contra-indicatie voor de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel AZD1775 (adavosertib) of MEDI4736 (durvalumab) of een van hun hulpstoffen, of voor corticosteroïden.
30. Eerdere randomisatie in een eerdere klinische studie MEDI4736 (durvalumab), ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.
31. Ontvangst van levend verzwakt vaccin ≤ 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
32. Geneesmiddelen op recept of zonder recept of andere producten waarvan bekend is dat ze gevoelig zijn voor CYP3A4-substraten of CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische index, of dat ze matige tot sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4 die niet kunnen worden stopgezet 2 weken voorafgaand aan de eerste dag van het onderzoeksgeneesmiddel dosering en ingehouden tijdens het onderzoek tot 2 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
33. Kruidenpreparaten moeten 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden stopgezet.
34. Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte zoals actieve bloedingsdiathesen (zoals beoordeeld door de onderzoeker), of positief voor immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) en/of hepatitis C-virus (HCV).
35. Niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na genetische monsterafname.