Iksatsomibi (MLN9708) ja deksametasoni korkean riskin kytevässä multippeli myeloomassa: kliininen ja korrelatiivinen pilottitutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kytevä multippeli myelooma patologian laitokselta kansainvälisen myeloomatyöryhmän kriteerien perusteella
• Seerumin M-proteiini ≥3 g/dl ja/tai luuytimen plasmasolut ≥10 %,
• Plasmasoluhäiriöstä johtuvan anemian puuttuminen*: Hemoglobiini >10 g/dl tai enintään 2 g/dl normaalin alarajan alapuolella
• Plasmasoluhäiriöstä* johtuvan munuaisten vajaatoiminnan puuttuminen: laskettu kreatiniinipuhdistuma (Cockcroft-Gault-menetelmän, MDRD- tai CKD-EPI-kaavojen mukaan) > 30 ml/min (tai vaihtoehtoisesti peruskreatiniinitason kriteerien 2 mg/dl perusteella) )
• Plasmasoluhäiriöstä* johtuvan hyperkalsemian puuttuminen (: Ca < 10,5 mg/dl tai ≤ 2,5 mmol/l
• Lyyttisen luuvaurion puuttuminen
• Kloonaalisen luuytimen plasmasolujen puuttuminen ≥ 60 %
• Involvedin puuttuminen: osallistumattoman seerumin vapaan kevytketjun suhde ≥100

• >1 fokaalisen leesion puuttuminen MRI-tutkimuksissa

  * Määritetään ensisijaisen onkologin kliinisen ja laboratorioarvioinnin perusteella

  • "Korkean riskin SMM" Mayo Clinicin tai espanjalaisen PETHEMA-kriteerien mukaan
  • Mitattavissa oleva sairaus viimeisen 4 viikon aikana, määritelty jollakin seuraavista
• Seerumin monoklonaalinen proteiini ≥ 1,0 g/dl
• Virtsan monoklonaalinen proteiini >200 mg/24 tuntia

• Seerumin immunoglobuliiniton kevyt ketju >10 mg/dl JA epänormaali kappa/lambda-suhde (viite 0,26-1,65)

  • Ikä ≥18 vuotta
  • ECOG-suorituskykytila ​​0, 1 tai 2.
  • Kyky antaa tietoinen suostumus.
  • Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1,0 ​​K/μL
• Verihiutaleet ≥ 75 K/μL (Verihiutaleiden siirtoja, jotka auttavat potilaita täyttämään kelpoisuusvaatimukset, ei sallita 3 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista.)
• Hemoglobiini > 10 g/dl (transfuusiot eivät ole sallittuja)

• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 X normaalin laitoksen yläraja AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 X normaalin laitoksen yläraja

  • Naispotilaat, jotka:
• ovat postmenopausaalisilla vähintään 24 kuukautta ennen seulontakäyntiä, TAI
• ovat kirurgisesti steriilejä, TAI
• Jos he ovat hedelmällisessä iässä, suostuvat käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää samanaikaisesti tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta 90 päivään viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI

• Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)

  • Miespotilaat, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), jotka:
• suostut käyttämään tehokasta esteehkäisyä koko tutkimushoitojakson ajan ja 90 päivää viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen, TAI
• Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistuminen muihin kliinisiin tutkimuksiin, mukaan lukien tutkimukset, joissa on tehty muita tutkimusaineita, jotka eivät sisälly tähän tutkimukseen, ja koko tämän tutkimuksen ajan; vähintään 5 puoliintumisajan sisällä aiemmasta kytevän myelooman hoidosta tämän tutkimuksen alussa.
• Aiempi SMM-hoito proteasomi-inhibiittorilla.
• Potilaat, joilla on MM-diagnoosi standardien IMWG-kriteerien mukaan
• Vasta-aihe kaikille samanaikaisille lääkkeille, mukaan lukien viruslääkkeet, hyytymisen esto, tuumorilyysin esto tai nesteytys, joka on annettu ennen hoitoa.
• Tunnettu allergia mille tahansa tutkimuslääkkeelle, niiden analogeille tai apuaineille minkä tahansa aineen eri formulaatioissa.
• Hallitsematon verenpainetauti tai diabetes.
• Naispotilaat, jotka imettävät tai joiden seerumin raskaustesti on positiivinen seulontajakson aikana.
• Tunnettu ruoansulatuskanavan sairaus tai maha-suolikanavan toimenpide, joka voi häiritä iksatsomibin imeytymistä tai sietokykyä suun kautta, mukaan lukien nielemisvaikeudet.
• Potilaalla on ≥ asteen 1 perifeerinen neuropatia, johon liittyy kipua kliinisessä tutkimuksessa seulontajakson aikana.
• Todisteet nykyisistä hallitsemattomista sydän- ja verisuonisairauksista, mukaan lukien hallitsematon kohonnut verenpaine, hallitsemattomat sydämen rytmihäiriöt, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris tai sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana.
• Systeeminen hoito 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen osallistumista voimakkailla CYP1A2:n estäjillä (fluvoksamiini, enoksasiini, siprofloksasiini), vahvoilla CYP3A:n estäjillä (klaritromysiini, telitromysiini, itrakonatsoli, vorikonatsoli, ketokonatsoli, nefatsodoni, posakonatsoli, posakonatsoli, CYP3A2) , rifabutiini, karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali) tai Ginkgo biloban tai mäkikuisman käyttö.
• Jatkuva tai aktiivinen systeeminen infektio, tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivinen, tunnettu aktiivinen hepatiitti B -viruksen hepatiitti tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virushepatiitti.
• Samanaikaiset systeemiset sairaudet tai muut vakavat samanaikaiset sairaudet, jotka tutkijan arvion mukaan tekisivät potilaasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen tai häiritsevät merkittävästi määrättyjen hoito-ohjelmien turvallisuuden ja toksisuuden asianmukaista arviointia.
• Psykiatrinen sairaus/sosiaalinen tilanne, joka rajoittaisi opiskeluvaatimusten noudattamista.
• QTc > 470 millisekuntia (ms) seulontajakson aikana saadussa 12-kytkentäisessä EKG:ssä. Jos koneen lukema on tämän arvon yläpuolella, pätevän lukijan tulee tarkistaa EKG ja vahvistaa se seuraavassa EKG:ssä.
• Jos henkilöllä on diagnosoitu tai hoidettu toinen pahanlaatuinen kasvain 2 vuoden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista tai hänellä on aiemmin diagnosoitu toinen pahanlaatuinen kasvain ja hänellä on merkkejä jäännössairaudesta. Potilaita, joilla on ei-melanooma-ihosyöpä tai minkä tahansa tyyppinen karsinooma in situ, ei suljeta pois, jos heille on tehty täydellinen resektio.
• Epäonnistuminen kokonaan (eli ≤ asteen 1 toksisuus) aiemman kemoterapian palautuvista vaikutuksista.
• Kyvyttömyys niellä suun kautta otettavaa lääkitystä, kyvyttömyys tai haluttomuus noudattaa lääkkeen antamisvaatimuksia tai GI-menettelyä, mikä saattaa häiritä suun kautta tapahtuvaa imeytymistä tai hoidon sietokykyä.
• Suuri leikkaus 14 päivää ennen ilmoittautumista.
• Sädehoito 14 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Jos kyseessä oleva alue on pieni, 7 päivää katsotaan riittäväksi väliksi hoidon ja iksatsomibin annon välillä.
• Keskushermoston osallistuminen (kliinisen arvioinnin perusteella).
• Infektio, joka vaatii systeemistä antibioottihoitoa tai muu vakava infektio 14 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Ei nykyistä myeloomaa estävää bisfosfonaattihoitoa (aiempi bisfosfonaatti- ja/tai bisfosfonaattihoito osteoporoosin vuoksi on kuitenkin sallittu).
• Potilaat, joilla on Pagetin luutauti.
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu iksatsomibilla tai jotka ovat osallistuneet iksatsomibilla tehtyyn tutkimukseen riippumatta siitä, onko heitä hoidettu iksatsomibilla vai ei.