Iksazomib (MLN9708) i deksametazon w tlącym się szpiczaku mnogim wysokiego ryzyka: kliniczne i korelacyjne badanie pilotażowe

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie tlącego się szpiczaka mnogiego potwierdzonego przez Zakład Patologii, w oparciu o kryteria International Myeloma Working Group Criteria
• Białko M w surowicy ≥3 g/dl i/lub komórki plazmatyczne szpiku kostnego ≥10 %,
• Brak anemii związanej z zaburzeniami komórek plazmatycznych*: Hemoglobina >10 g/dl lub nie więcej niż 2 g/dl poniżej dolnej granicy normy
• Brak niewydolności nerek przypisywanej zaburzeniom komórek plazmatycznych*: obliczony klirens kreatyniny (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta, MDRD lub CKD-EPI) > 30 ml/min (lub alternatywnie na podstawie standardowych kryteriów stężenia kreatyniny 2 mg/dl )
• Brak hiperkalcemii związanej z zaburzeniem komórek plazmatycznych* (: Ca < 10,5 mg/dl lub ≤ 2,5 mmol/l
• Brak zmian litycznych kości
• Brak odsetka klonalnych komórek plazmatycznych szpiku kostnego ≥60%
• Brak zaangażowanych: niezaangażowanych stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy ≥100

• Brak >1 zmian ogniskowych w badaniach MRI

  * Do ustalenia na podstawie oceny klinicznej i laboratoryjnej przeprowadzonej przez onkologa pierwszego kontaktu

  • „SMM wysokiego ryzyka” według Mayo Clinic lub hiszpańskich kryteriów PETHEMA
  • Mierzalna choroba w ciągu ostatnich 4 tygodni określona przez jedno z poniższych kryteriów
• Białko monoklonalne w surowicy ≥ 1,0 g/dl
• Białko monoklonalne w moczu >200 mg/24 godz

• Wolny łańcuch lekki immunoglobuliny w surowicy >10 mg/dL ORAZ nieprawidłowy stosunek kappa/lambda (referencja 0,26-1,65)

  • Wiek ≥18 lat
  • Stan wydajności ECOG 0, 1 lub 2.
  • Umiejętność wyrażenia świadomej zgody.
  • Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:
• Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,0 ​​K/μl
• Płytki krwi ≥ 75 K/μl (Transfuzje płytek krwi w celu ułatwienia pacjentom spełnienia kryteriów kwalifikacji nie są dozwolone w ciągu 3 dni przed włączeniem do badania).
• Hemoglobina > 10 g/dL (transfuzje są niedozwolone)

• Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​X górna granica normy w placówce AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 X górna granica normy w placówce

  • Pacjentki, które:
• są po menopauzie przez co najmniej 24 miesiące przed wizytą przesiewową, LUB
• Są chirurgicznie sterylne, LUB
• Jeśli są w wieku rozrodczym, zgodzą się na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania formularza świadomej zgody przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, LUB

• Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.)

  • Pacjenci płci męskiej, nawet po sterylizacji chirurgicznej (tj. stan po wazektomii), którzy:
• Zgodzić się stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku LUB
• Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.)

Kryteria wyłączenia:

• Udział w innych badaniach klinicznych, w tym z innymi badanymi czynnikami nieuwzględnionymi w tym badaniu i przez cały czas trwania tego badania; w ciągu co najmniej 5 okresów półtrwania poprzedniej terapii szpiczaka tlącego na początku tego badania.
• Wcześniejsza terapia SMM inhibitorem proteasomu.
• Pacjenci z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego zgodnie ze standardowymi kryteriami IMWG
• Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania jakichkolwiek leków, w tym leków przeciwwirusowych, profilaktyki przeciwzakrzepowej, profilaktyki rozpadu guza lub nawodnienia podawanego przed terapią.
• Znana alergia na którykolwiek z badanych leków, ich analogi lub substancje pomocnicze w różnych postaciach dowolnego środka.
• Niekontrolowane nadciśnienie lub cukrzyca.
• Kobiety w okresie laktacji lub z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy w okresie przesiewowym.
• Znana choroba przewodu pokarmowego lub zabieg w obrębie przewodu pokarmowego, który może wpływać na wchłanianie lub tolerancję iksazomibu doustnie, w tym trudności w połykaniu.
• Pacjent ma neuropatię obwodową stopnia ≥ 1 z bólem w badaniu klinicznym podczas okresu przesiewowego.
• Dowody na obecne niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe, w tym niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
• Leczenie ogólnoustrojowe, w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania, silnymi inhibitorami CYP1A2 (fluwoksamina, enoksacyna, cyprofloksacyna), silnymi inhibitorami CYP3A (klarytromycyna, telitromycyna, itrakonazol, worykonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol) lub silnymi induktorami CYP3A (ryfampicyna, ryfapentyna , ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) lub stosowanie Ginkgo biloba lub ziela dziurawca.
• Trwająca lub czynna infekcja ogólnoustrojowa, znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), znany aktywny wirus zapalenia wątroby typu B lub znany aktywny wirus zapalenia wątroby typu C.
• Współistniejące choroby ogólnoustrojowe lub inne ciężkie współistniejące choroby, które w ocenie badacza uczyniłyby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania lub znacząco zakłóciłyby właściwą ocenę bezpieczeństwa i toksyczności przepisanych schematów leczenia.
• Choroba psychiczna/sytuacja społeczna, która ogranicza zgodność z wymogami badania.
• QTc > 470 milisekund (ms) w 12-odprowadzeniowym EKG uzyskanym w okresie badania przesiewowego. Jeśli odczyt maszyny jest powyżej tej wartości, EKG powinno zostać sprawdzone przez wykwalifikowanego lektora i potwierdzone kolejnym EKG.
• Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i występują jakiekolwiek objawy choroby resztkowej. Pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry lub rakiem in situ dowolnego typu nie są wykluczani, jeśli przeszli całkowitą resekcję.
• Brak pełnego wyzdrowienia (tj. toksyczność ≤ stopnia 1) po odwracalnych skutkach wcześniejszej chemioterapii.
• Niezdolność do połykania doustnych leków, niezdolność lub niechęć do przestrzegania wymagań związanych z podawaniem leków lub procedur żołądkowo-jelitowych, które mogą zakłócać wchłanianie doustne lub tolerancję leczenia.
• Poważna operacja w ciągu 14 dni przed rejestracją.
• Radioterapia w ciągu 14 dni przed włączeniem. Jeśli zajęte pole jest małe, za wystarczający odstęp między leczeniem a podaniem iksazomibu uważa się 7 dni.
• Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (na podstawie oceny klinicznej).
• Zakażenie wymagające ogólnoustrojowej antybiotykoterapii lub inne poważne zakażenie w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania.
• Brak aktualnej terapii bisfosfonianami przeciw szpiczakowi (jednak dozwolona jest wcześniejsza terapia bisfosfonianami i/lub bisfosfonianami z powodu osteoporozy).
• Pacjenci z chorobą Pageta kości.
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni iksazomibem lub uczestniczyli w badaniu z zastosowaniem iksazomibu niezależnie od tego, czy byli leczeni iksazomibem, czy nie.