Ixazomib (MLN9708) y dexametasona en mieloma múltiple latente de alto riesgo: un estudio piloto clínico y correlativo

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener mieloma múltiple latente confirmado histológica o citológicamente confirmado por el Departamento de Patología, según los Criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma.
• Proteína M sérica ≥3 g/dl y/o células plasmáticas de médula ósea ≥10 %,
• Ausencia de anemia atribuida al trastorno de células plasmáticas*: Hemoglobina >10 g/dl o no más de 2 g/dl por debajo del límite inferior normal
• Ausencia de insuficiencia renal atribuida al trastorno de células plasmáticas*: aclaramiento de creatinina calculado (según el método de Cockcroft-Gault, fórmulas MDRD o CKD-EPI) > 30 ml/min (o alternativamente basado en criterios estándar de nivel de creatinina de 2 mg/dl )
• Ausencia de hipercalcemia atribuida al trastorno de células plasmáticas* (: Ca < 10,5 mg/dl o ≤ 2,5 mmol/L
• Ausencia de lesión ósea lítica
• Ausencia de porcentaje de células plasmáticas de médula ósea clonal ≥60%
• Ausencia de Involucrado: relación de cadenas ligeras libres en suero no involucradas ≥100

• Ausencia >1 lesiones focales en estudios de resonancia magnética

  * A determinar en base a la evaluación clínica y de laboratorio realizada por el oncólogo principal

  • "SMM de alto riesgo" según los criterios de Mayo Clinic o PETHEMA español
  • Enfermedad medible en las últimas 4 semanas definida por cualquiera de los siguientes
• Proteína monoclonal sérica ≥ 1,0 g/dl
• Proteína monoclonal en orina >200 mg/24 h

• Cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica >10 mg/dL Y relación kappa/lambda anormal (referencia 0,26-1,65)

  • Edad ≥18 años
  • Estado funcional ECOG 0, 1 o 2.
  • Capacidad para dar consentimiento informado.
  • Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 ​​K/μL
• Plaquetas ≥ 75 K/μL (las transfusiones de plaquetas para ayudar a los pacientes a cumplir con los criterios de elegibilidad no están permitidas dentro de los 3 días anteriores a la inscripción en el estudio).
• Hemoglobina > 10 g/dL (no se permiten transfusiones)

• Bilirrubina total ≤1,5 ​​X límite superior institucional de normalidad AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 X límite superior institucional de normalidad

  • Pacientes mujeres que:
• Es posmenopáusica durante al menos 24 meses antes de la visita de selección, O
• Son estériles quirúrgicamente, O
• Si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O

• Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

  • Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:
• Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
• Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables).

Criterio de exclusión:

• Participación en otros ensayos clínicos, incluidos aquellos con otros agentes en investigación no incluidos en este ensayo y durante la duración de este ensayo; dentro de al menos 5 vidas medias de la terapia anterior para el mieloma latente al comienzo de este ensayo.
• Terapia previa para SMM con un inhibidor del proteasoma.
• Pacientes con diagnóstico de MM según los criterios estándar del IMWG
• Contraindicación para cualquier medicación concomitante, incluidos antivirales, profilaxis anticoagulante, profilaxis de lisis tumoral o hidratación administrada antes de la terapia.
• Alergia conocida a cualquiera de los medicamentos del estudio, sus análogos o excipientes en las diversas formulaciones de cualquier agente.
• Hipertensión o diabetes no controlada.
• Pacientes mujeres que están amamantando o tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección.
• Enfermedad gastrointestinal conocida o procedimiento gastrointestinal que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de ixazomib, incluida la dificultad para tragar.
• El paciente tiene neuropatía periférica de grado ≥ 1 con dolor en el examen clínico durante el período de selección.
• Evidencia de condiciones cardiovasculares no controladas actuales, incluyendo hipertensión no controlada, arritmias cardíacas no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.
• Tratamiento sistémico, dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio, con inhibidores potentes de CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), inhibidores potentes de CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodona, posaconazol) o inductores potentes de CYP3A (rifampicina, rifapentina , rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), o uso de Ginkgo biloba o hierba de San Juan.
• Infección sistémica en curso o activa, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo conocido, hepatitis por el virus de la hepatitis B activa conocida o hepatitis por el virus de la hepatitis C activa conocida.
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Enfermedad psiquiátrica/situación social que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• QTc > 470 milisegundos (mseg) en un electrocardiograma de 12 derivaciones obtenido durante el período de selección. Si la lectura de una máquina está por encima de este valor, un lector calificado debe revisar el EKG y confirmarlo en un EKG posterior.
• Diagnosticado o tratado por otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la inscripción en el estudio o previamente diagnosticado con otra neoplasia maligna y tiene evidencia de enfermedad residual. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cualquier tipo no están excluidos si han sido sometidos a resección completa.
• Falta de recuperación total (es decir, toxicidad ≤ Grado 1) de los efectos reversibles de la quimioterapia previa.
• Incapacidad para tragar medicamentos orales, incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos de administración del fármaco o el procedimiento gastrointestinal que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia del tratamiento.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
• Radioterapia dentro de los 14 días antes de la inscripción. Si el campo afectado es pequeño, se considerará un intervalo suficiente de 7 días entre el tratamiento y la administración de ixazomib.
• Compromiso del sistema nervioso central (basado en la evaluación clínica).
• Infección que requiere terapia con antibióticos sistémicos u otra infección grave dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio.
• Sin tratamiento actual con bisfosfonatos contra el mieloma (sin embargo, se permite el tratamiento previo con bisfosfonatos y/o bisfosfonatos debido a la osteoporosis).
• Pacientes con enfermedad ósea de Paget.
• Pacientes que hayan sido tratados previamente con ixazomib, o que hayan participado en un estudio con ixazomib, ya sea que hayan sido tratados con ixazomib o no.