Иксазомиб (MLN9708) и дексаметазон при тлеющей множественной миеломе высокого риска: клиническое и коррелятивное пилотное исследование

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную тлеющую множественную миелому, подтвержденную отделением патологии на основании критериев Международной рабочей группы по миеломе.
• М-белок сыворотки ≥3 г/дл и/или плазматические клетки костного мозга ≥10 %,
• Отсутствие анемии, связанной с поражением плазматических клеток*: гемоглобин >10 г/дл или не более чем на 2 г/дл ниже нижнего предела нормы
• Отсутствие почечной недостаточности, связанной с поражением плазматических клеток*: расчетный клиренс креатинина (в соответствии с формулами метода Кокрофта-Голта, MDRD или CKD-EPI) > 30 мл/мин (или, альтернативно, на основе стандартных критериев уровня креатинина 2 мг/дл). )
• Отсутствие гиперкальциемии, связанной с нарушением плазматических клеток* (: Ca < 10,5 мг/дл или ≤ 2,5 ммоль/л
• Отсутствие литического поражения кости
• Отсутствие клональных плазматических клеток костного мозга ≥60%
• Отсутствие вовлеченных: соотношение незадействованных легких цепей в сыворотке ≥100

• Отсутствие > 1 очагового поражения на МРТ-исследованиях

  * Определяется на основании клинической и лабораторной оценки лечащим онкологом

  • «СММ высокого риска» в соответствии с критериями Mayo Clinic или испанской PETHEMA.
  • Поддающееся измерению заболевание в течение последних 4 недель, определяемое любым из следующих признаков:
• Моноклональный белок сыворотки ≥ 1,0 г/дл
• Моноклональный белок мочи > 200 мг/24 часа

• Свободная легкая цепь иммуноглобулина в сыворотке > 10 мг/дл И аномальное соотношение каппа/лямбда (эталон 0,26–1,65)

  • Возраст ≥18 лет
  • Состояние производительности ECOG 0, 1 или 2.
  • Возможность дать информированное согласие.
  • Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0 ​​K/мкл
• Тромбоциты ≥ 75 K/мкл (переливание тромбоцитов для помощи пациентам, отвечающим критериям приемлемости, не допускается в течение 3 дней до включения в исследование).
• Гемоглобин > 10 г/дл (переливание запрещено)

• Общий билирубин ≤1,5 ​​X установленный верхний предел нормы АСТ (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 3,0 X установленный верхний предел нормы

  • Пациенты женского пола, которые:
• Находится в постменопаузе не менее 24 месяцев до визита для скрининга, ИЛИ
• Хирургически стерильны, ИЛИ
• Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания формы информированного согласия в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ

• Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)

  • Пациенты мужского пола, даже если они были стерилизованы хирургическим путем (т. е. состояние после вазэктомии), которые:
• Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого препарата и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
• Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. (Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.)

Критерий исключения:

• Участие в других клинических испытаниях, в том числе с другими исследуемыми агентами, не включенными в это исследование, и на протяжении всего этого исследования; в течение по крайней мере 5 периодов полувыведения от предшествующей терапии тлеющей миеломы в начале этого исследования.
• Предшествующая терапия СММ ингибитором протеасом.
• Пациенты с диагнозом ММ по стандартным критериям IMWG
• Противопоказание к любому сопутствующему лечению, включая противовирусные препараты, антикоагулянтную профилактику, профилактику лизиса опухоли или гидратацию, назначаемую до терапии.
• Известная аллергия на любой из исследуемых препаратов, их аналогов или вспомогательных веществ в различных составах любого агента.
• Неконтролируемая гипертония или диабет.
• Женщины-пациенты, кормящие грудью или имеющие положительный сывороточный тест на беременность в период скрининга.
• Известное заболевание желудочно-кишечного тракта или процедура желудочно-кишечного тракта, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость иксазомиба, включая затруднение глотания.
• У пациента имеется периферическая невропатия ≥ 1 степени с болью при клиническом обследовании в период скрининга.
• Доказательства текущих неконтролируемых сердечно-сосудистых заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию, неконтролируемые сердечные аритмии, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев.
• Системное лечение в течение 14 дней до включения в исследование сильными ингибиторами CYP1A2 (флувоксамин, эноксацин, ципрофлоксацин), сильными ингибиторами CYP3A (кларитромицин, телитромицин, итраконазол, вориконазол, кетоконазол, нефазодон, позаконазол) или сильными индукторами CYP3A (рифампин, рифапентин). , рифабутин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) или использование гинкго двулопастного или зверобоя.
• Текущая или активная системная инфекция, известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), известный активный гепатит, вызванный вирусом гепатита В, или известный активный гепатит, вызванный вирусом гепатита С.
• Сопутствующие системные заболевания или другие тяжелые сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в данное исследование или существенно помешать надлежащей оценке безопасности и токсичности назначенных схем.
• Психиатрическое заболевание/социальная ситуация, которая ограничивает выполнение требований исследования.
• QTc> 470 миллисекунд (мс) на ЭКГ в 12 отведениях, полученной в период скрининга. Если показания аппарата превышают это значение, квалифицированный специалист должен просмотреть ЭКГ и подтвердить ее на последующей ЭКГ.
• Диагноз или лечение другого злокачественного новообразования в течение 2 лет до включения в исследование или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и наличие каких-либо признаков остаточного заболевания. Пациенты с немеланомным раком кожи или карциномой in situ любого типа не исключаются, если они подверглись полной резекции.
• Неполное выздоровление (т. е. токсичность ≤ 1 степени) от обратимых эффектов предшествующей химиотерапии.
• Неспособность проглотить пероральное лекарство, неспособность или нежелание соблюдать требования к введению лекарственного средства или желудочно-кишечные процедуры, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость лечения.
• Серьезная операция в течение 14 дней до регистрации.
• Лучевая терапия в течение 14 дней до зачисления. Если пораженное поле небольшое, 7 дней будет считаться достаточным интервалом между лечением и введением иксазомиба.
• Поражение центральной нервной системы (на основании клинической оценки).
• Инфекция, требующая системной антибактериальной терапии, или другая серьезная инфекция в течение 14 дней до включения в исследование.
• Отсутствие текущей антимиеломной терапии бисфосфонатами (однако допускается предшествующая терапия бисфосфонатами и/или бисфосфонатами из-за остеопороза).
• Пациенты с костной болезнью Педжета.
• Пациенты, которые ранее получали иксазомиб или участвовали в исследовании иксазомиба, независимо от того, получали иксазомиб или нет.