Ixazomibe (MLN9708) e Dexametasona em mieloma múltiplo latente de alto risco: um estudo piloto clínico e correlativo

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter mieloma múltiplo latente confirmado histologicamente ou citologicamente pelo Departamento de Patologia, com base nos critérios do International Myeloma Working Group
• Proteína M sérica ≥3 g/dl e/ou células plasmáticas da medula óssea ≥10%,
• Ausência de anemia atribuída ao distúrbio das células plasmáticas*: Hemoglobina >10 g/dl ou não mais que 2g/dL abaixo do limite inferior do normal
• Ausência de insuficiência renal atribuída ao distúrbio das células plasmáticas*: depuração de creatinina calculada (de acordo com o método Cockcroft-Gault, MDRD ou fórmulas CKD-EPI) > 30 mL/min (ou alternativamente com base nos critérios de nível de creatinina padrão de 2 mg/dl )
• Ausência de hipercalcemia atribuída ao distúrbio das células plasmáticas* (: Ca < 10,5 mg/dl ou ≤ 2,5 mmol/L
• Ausência de lesão óssea lítica
• Ausência de porcentagem de células plasmáticas clonais da medula óssea ≥60%
• Ausência de Envolvido: proporção de cadeia leve livre no soro não envolvido ≥100

• Ausência > 1 lesão focal em exames de ressonância magnética

  * A ser determinado com base na avaliação clínica e laboratorial do oncologista primário

  • "SMM de alto risco" de acordo com os critérios da Mayo Clinic ou espanhol PETHEMA
  • Doença mensurável nas últimas 4 semanas definida por qualquer um dos seguintes
• Proteína monoclonal sérica ≥ 1,0 g/dl
• Proteína monoclonal na urina >200 mg/24 horas

• Cadeia leve livre de imunoglobulina sérica >10 mg/dL E relação kappa/lambda anormal (referência 0,26-1,65)

  • Idade ≥18 anos
  • Status de desempenho ECOG 0, 1 ou 2.
  • Capacidade de dar consentimento informado.
  • Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​K/μL
• Plaquetas ≥ 75 K/μL (transfusões de plaquetas para ajudar os pacientes a atender aos critérios de elegibilidade não são permitidas dentro de 3 dias antes da inscrição no estudo).
• Hemoglobina > 10 g/dL (transfusões não são permitidas)

• Bilirrubina total ≤1,5 ​​X limite superior institucional do normal AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 X limite superior institucional do normal

  • Pacientes do sexo feminino que:
• Estão na pós-menopausa por pelo menos 24 meses antes da visita de triagem, OU
• São cirurgicamente estéreis, OU
• Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do formulário de consentimento informado até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU

• Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e a retirada não são métodos de contracepção aceitáveis.)

  • Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:
• Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 90 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
• Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos e pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

Critério de exclusão:

• Participação em outros estudos clínicos, incluindo aqueles com outros agentes experimentais não incluídos neste estudo e durante a duração deste estudo; dentro de pelo menos 5 meias-vidas da terapia anterior para mieloma latente no início deste estudo.
• Terapia prévia para SMM com um inibidor de proteassoma.
• Pacientes com diagnóstico de MM de acordo com os critérios padrão do IMWG
• Contra-indicação para qualquer medicação concomitante, incluindo antivirais, profilaxia de anticoagulação, profilaxia de lise tumoral ou hidratação administrada antes da terapia.
• Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente.
• Hipertensão ou diabetes descontrolada.
• Pacientes do sexo feminino que estão amamentando ou tiveram um teste de gravidez positivo durante o período de triagem.
• Doença GI conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral ou na tolerância de ixazomibe, incluindo dificuldade para engolir.
• O paciente tem neuropatia periférica de grau ≥ 1 com dor no exame clínico durante o período de triagem.
• Evidência de condições cardiovasculares não controladas atuais, incluindo hipertensão não controlada, arritmias cardíacas não controladas, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina instável ou infarto do miocárdio nos últimos 6 meses.
• Tratamento sistêmico, dentro de 14 dias antes da inclusão no estudo, com fortes inibidores de CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), fortes inibidores de CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazol, voriconazol, cetoconazol, nefazodona, posaconazol) ou fortes indutores de CYP3A (rifampicina, rifapentina , rifabutina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital) ou uso de Ginkgo biloba ou erva de São João.
• Infecção sistêmica contínua ou ativa, vírus da imunodeficiência humana (HIV) conhecido, hepatite ativa do vírus da hepatite B ou hepatite ativa do vírus da hepatite C.
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos.
• Doença psiquiátrica/situação social que limitaria o cumprimento dos requisitos do estudo.
• QTc > 470 milissegundos (ms) em um EKG de 12 derivações obtido durante o período de Triagem. Se a leitura da máquina estiver acima desse valor, o EKG deve ser revisado por um leitor qualificado e confirmado em um EKG subsequente.
• Diagnosticado ou tratado para outra malignidade dentro de 2 anos antes da inscrição no estudo ou previamente diagnosticado com outra malignidade e tem qualquer evidência de doença residual. Pacientes com câncer de pele não melanoma ou carcinoma in situ de qualquer tipo não são excluídos se tiverem sido submetidos à ressecção completa.
• Falha na recuperação total (isto é, toxicidade ≤ Grau 1) dos efeitos reversíveis da quimioterapia anterior.
• Incapacidade de engolir medicação oral, incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos de administração de medicamentos ou procedimentos gastrointestinais que possam interferir na absorção oral ou na tolerância ao tratamento.
• Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da inscrição.
• Radioterapia dentro de 14 dias antes da inscrição. Se o campo envolvido for pequeno, 7 dias serão considerados um intervalo suficiente entre o tratamento e a administração do ixazomib.
• Envolvimento do sistema nervoso central (com base na avaliação clínica).
• Infecção que requeira antibioticoterapia sistêmica ou outra infecção grave dentro de 14 dias antes da inscrição no estudo.
• Nenhuma terapia atual com bisfosfonatos antimieloma (no entanto, bisfosfonatos anteriores e/ou terapia com bisfosfonatos devido à osteoporose são permitidos).
• Pacientes com doença óssea de Paget.
• Pacientes que foram tratados anteriormente com ixazomibe ou participaram de um estudo com ixazomibe, tratados ou não com ixazomibe.