Ixazomib (MLN9708) och dexametason vid högrisksmolding multipelt myelom: en klinisk och korrelativ pilotstudie

Inklusionskriterier:

• Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat pyrande multipelt myelom bekräftat av patologiska avdelningen, baserat på International Myeloma Working Group Criteria
• Serum M-protein ≥3 g/dl och/eller benmärgsplasmaceller ≥10 %,
• Frånvaro av anemi tillskriven plasmacellstörning*: Hemoglobin >10 g/dl eller inte mer än 2g/dL under den nedre normalgränsen
• Avsaknad av njursvikt tillskrivet plasmacellstörningen*: beräknat kreatininclearance (enligt Cockcroft-Gault-metoden, MDRD eller CKD-EPI-formler) > 30 ml/min (eller alternativt baserat på standardkreatininnivåkriterier på 2 mg/dl )
• Frånvaro av hyperkalcemi tillskriven plasmacellstörning* (: Ca < 10,5 mg/dl eller ≤ 2,5 mmol/L
• Frånvaro av lytisk benskada
• Frånvaro av klonal benmärgsplasmacellprocent ≥60 %
• Frånvaro av inblandade: oinvolverat serumfritt lättkedjeförhållande ≥100

• Frånvaro >1 fokala lesioner i MRI-studier

  * Fastställs baserat på klinisk och laboratoriebedömning av primär onkologen

  • "Högrisk SMM" enligt Mayo Clinic eller spanska PETHEMA-kriterier
  • Mätbar sjukdom inom de senaste 4 veckorna definierad av något av följande
• Serum monoklonalt protein ≥ 1,0 g/dl
• Urin monoklonalt protein >200 mg/24 timmar

• Serumimmunoglobulinfri lätt kedja >10 mg/dL OCH onormalt kappa/lambda-förhållande (referens 0,26-1,65)

  • Ålder ≥18 år
  • ECOG-prestandastatus 0, 1 eller 2.
  • Förmåga att ge informerat samtycke.
  • Patienter måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
• Absolut antal neutrofiler ≥1,0 ​​K/μL
• Trombocyter ≥ 75 K/μL (trombocyttransfusioner för att hjälpa patienter att uppfylla behörighetskriterierna är inte tillåtna inom 3 dagar före studieregistreringen.)
• Hemoglobin > 10 g/dL (transfusioner är inte tillåtna)

• Totalt bilirubin ≤1,5 ​​X institutionell övre normalgräns AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 X institutionell övre normalgräns

  • Kvinnliga patienter som:
• Är postmenopausala i minst 24 månader före screeningbesöket, ELLER
• Är kirurgiskt sterila, ELLER
• Om de är i fertil ålder, gå med på att använda 2 effektiva preventivmetoder samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER

• Gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.)

  • Manliga patienter, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), som:
• Gå med på att använda effektiva barriärpreventivmedel under hela studiens behandlingsperiod och fram till 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet, ELLER
• Gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.)

Exklusions kriterier:

• Deltagande i andra kliniska prövningar, inklusive de med andra prövningsmedel som inte ingår i denna prövning och under hela prövningen; inom minst 5 halveringstider av tidigare behandling för pyrande myelom i början av denna studie.
• Tidigare behandling för SMM med en proteasomhämmare.
• Patienter med diagnosen MM enligt standard IMWG-kriterier
• Kontraindikationer för eventuell samtidig medicinering, inklusive antivirala medel, antikoaguleringsprofylax, tumörlysprofylax eller hydrering som ges före behandling.
• Känd allergi mot någon av studiemedicinerna, deras analoger eller hjälpämnen i de olika formuleringarna av något medel.
• Okontrollerad hypertoni eller diabetes.
• Kvinnliga patienter som ammar eller har ett positivt serumgraviditetstest under screeningsperioden.
• Känd GI-sjukdom eller GI-procedur som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av ixazomib inklusive svårigheter att svälja.
• Patienten har ≥ grad 1 perifer neuropati med smärta vid klinisk undersökning under screeningsperioden.
• Bevis på aktuella okontrollerade kardiovaskulära tillstånd, inklusive okontrollerad hypertoni, okontrollerade hjärtarytmier, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina eller hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna.
• Systemisk behandling, inom 14 dagar före studieregistrering, med starka hämmare av CYP1A2 (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), starka hämmare av CYP3A (klaritromycin, telitromycin, itrakonazol, voriconazol, ketokonazol, nefconazolepin) stark, nefconazolepin, rifconazolepin A, posduca, CYP3A eller posduca. rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), eller användning av ginkgo biloba eller johannesört.
• Pågående eller aktiv systemisk infektion, känd humant immunbristvirus (HIV) positiv, känd aktiv hepatit B virus hepatit eller känd aktiv hepatit C virus hepatit.
• Samorbida systemiska sjukdomar eller andra allvarliga samtidiga sjukdomar som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie eller avsevärt störa den korrekta bedömningen av säkerhet och toxicitet för de föreskrivna regimerna.
• Psykiatrisk sjukdom/social situation som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• QTc > 470 millisekunder (ms) på ett 12-avlednings-EKG erhållet under screeningsperioden. Om en maskinavläsning är över detta värde, bör EKG granskas av en kvalificerad läsare och bekräftas vid ett efterföljande EKG.
• Diagnostiserats eller behandlats för en annan malignitet inom 2 år före studieregistreringen eller tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har några tecken på kvarvarande sjukdom. Patienter med icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ av någon typ är inte uteslutna om de har genomgått fullständig resektion.
• Misslyckande med att ha återhämtat sig helt (dvs. ≤ grad 1 toxicitet) från de reversibla effekterna av tidigare kemoterapi.
• Oförmåga att svälja oral medicin, oförmåga eller ovilja att följa läkemedelsadministrationskraven eller GI-proceduren som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av behandlingen.
• Större operation inom 14 dagar före inskrivning.
• Strålbehandling inom 14 dagar före inskrivning. Om det berörda fältet är litet kommer 7 dagar att anses vara ett tillräckligt intervall mellan behandling och administrering av ixazomib.
• Centrala nervsystemets inblandning (baserat på klinisk bedömning).
• Infektion som kräver systemisk antibiotikabehandling eller annan allvarlig infektion inom 14 dagar före studieregistrering.
• Ingen aktuell anti-myelom bisfosfonatterapi (dock är tidigare bisfosfonater och/eller bisfosfonatterapi på grund av osteoporos tillåten).
• Patienter med Pagets bensjukdom.
• Patienter som tidigare har behandlats med ixazomib eller deltagit i en studie med ixazomib oavsett om de behandlats med ixazomib eller inte.