Ixazomib (MLN9708) a dexamethason u vysoce rizikového doutnajícího mnohočetného myelomu: klinická a korelativní pilotní studie

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený doutnající mnohočetný myelom potvrzený Ústavem patologie na základě kritérií International Myelom Working Group Criteria
• Sérový M-protein ≥3 g/dl a/nebo plazmatické buňky kostní dřeně ≥10 %,
• Absence anémie způsobená poruchou plazmatických buněk*: Hemoglobin > 10 g/dl nebo ne více než 2 g/dl pod spodní hranicí normálu
• Absence selhání ledvin připisované poruše plazmatických buněk*: vypočtená clearance kreatininu (podle Cockcroft-Gaultovy metody, vzorce MDRD nebo CKD-EPI) > 30 ml/min (nebo alternativně na základě standardních kritérií hladiny kreatininu 2 mg/dl )
• Absence hyperkalcémie přisuzované poruše plazmatických buněk* (: Ca < 10,5 mg/dl nebo ≤ 2,5 mmol/l
• Absence lytické kostní léze
• Absence klonálních plazmatických buněk kostní dřeně ≥ 60 %
• Absence of Involved: nezúčastněný poměr volného lehkého řetězce v séru ≥100

• Absence >1 fokální léze ve studiích MRI

  * Bude stanoveno na základě klinického a laboratorního posouzení primárním onkologem

  • "Vysoce rizikové SMM" podle Mayo Clinic nebo španělských kritérií PETHEMA
  • Měřitelné onemocnění během posledních 4 týdnů definované jedním z následujících
• Monoklonální protein v séru ≥ 1,0 g/dl
• Monoklonální protein moči >200 mg/24 hodin

• Lehký řetězec volného imunoglobulinu v séru >10 mg/dl A abnormální poměr kappa/lambda (odkaz 0,26-1,65)

  • Věk ≥18 let
  • Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.
  • Schopnost dát informovaný souhlas.
  • Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• Absolutní počet neutrofilů ≥1,0 ​​K/μL
• Krevní destičky ≥ 75 K/μL (Transfuze krevních destiček, které mají pacientům pomoci splnit kritéria způsobilosti, nejsou povoleny během 3 dnů před zařazením do studie.)
• Hemoglobin > 10 g/dl (transfuze nejsou přípustné)

• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normy AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x ústavní horní hranice normálu

  • Pacientky, které:
• jsou postmenopauzální minimálně 24 měsíců před screeningovou návštěvou, NEBO
• jsou chirurgicky sterilní, NEBO
• Pokud jsou ve fertilním věku, souhlasí s tím, že budou praktikovat 2 účinné metody antikoncepce současně, a to od podpisu informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO

• Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

  • Mužští pacienti, i když jsou chirurgicky sterilizováni (tj. stav po vazektomii), kteří:
• souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce během celého studijního období léčby a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku, NEBO
• Souhlaste s praktikováním skutečné abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

Kritéria vyloučení:

• Účast v jiných klinických studiích, včetně těch s jinými hodnocenými látkami, které nejsou zahrnuty do této studie, a po celou dobu trvání této studie; během alespoň 5 poločasů předchozí terapie doutnajícího myelomu na začátku této studie.
• Předchozí léčba SMM inhibitorem proteazomu.
• Pacienti s diagnózou MM podle standardních kritérií IMWG
• Kontraindikace jakékoli souběžné medikace, včetně antivirotik, antikoagulační profylaxe, profylaxe rozpadu tumoru nebo hydratace podávané před léčbou.
• Známá alergie na kterýkoli ze studovaných léků, jejich analogy nebo pomocné látky v různých formulacích jakéhokoli činidla.
• Nekontrolovaná hypertenze nebo diabetes.
• Pacientky, které kojí nebo mají pozitivní těhotenský test v séru během období screeningu.
• Známé GI onemocnění nebo GI postup, který by mohl narušit perorální absorpci nebo toleranci ixazomibu, včetně potíží s polykáním.
• Pacient má periferní neuropatii ≥ 1. stupně s bolestí při klinickém vyšetření během období screeningu.
• Důkazy o současných nekontrolovaných kardiovaskulárních stavech, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaných srdečních arytmií, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo infarktu myokardu během posledních 6 měsíců.
• Systémová léčba, do 14 dnů před zařazením do studie, se silnými inhibitory CYP1A2 (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), silnými inhibitory CYP3A (klaritromycin, telithromycin, itrakonazol, vorikonazol, ketokonazol, nefazodon, posakonazol, induktory CYPampirifinu) nebo silné inhibitory CYP3A rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital) nebo užívání Ginkgo biloba nebo třezalky tečkované.
• Probíhající nebo aktivní systémová infekce, známý pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV), známá aktivní hepatitida viru hepatitidy B nebo známá aktivní hepatitida viru hepatitidy C.
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do této studie nebo významně narušovala řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů.
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• QTc > 470 milisekund (ms) na 12svodovém EKG získaném během období screeningu. Pokud je údaj stroje nad touto hodnotou, měl by EKG zkontrolovat kvalifikovaný čtenář a potvrdit jej na dalším EKG.
• Diagnostikována nebo léčena pro jinou malignitu během 2 let před zařazením do studie nebo dříve diagnostikovaná s jinou malignitou a mají jakékoli známky reziduálního onemocnění. Pacienti s nemelanomovým karcinomem kůže nebo karcinomem in situ jakéhokoli typu nejsou vyloučeni, pokud podstoupili kompletní resekci.
• Neúplné zotavení (tj. toxicita ≤ 1. stupně) z reverzibilních účinků předchozí chemoterapie.
• Neschopnost polknout perorální léky, neschopnost nebo neochota vyhovět požadavkům na podávání léku nebo GI postupu, což by mohlo narušit perorální absorpci nebo toleranci léčby.
• Velký chirurgický zákrok do 14 dnů před zápisem.
• Radioterapie do 14 dnů před zařazením. Pokud je dotčené pole malé, bude se 7 dní považovat za dostatečný interval mezi léčbou a podáním ixazomibu.
• Postižení centrálního nervového systému (na základě klinického hodnocení).
• Infekce vyžadující systémovou antibiotickou terapii nebo jiná závažná infekce během 14 dnů před zařazením do studie.
• Žádná současná léčba bisfosfonáty proti myelomu (nicméně předchozí léčba bisfosfonáty a/nebo bisfosfonáty z důvodu osteoporózy není povolena).
• Pacienti s Pagetovou chorobou kostí.
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni ixazomibem nebo se účastnili studie s ixazomibem, bez ohledu na to, zda byli léčeni ixazomibem či nikoli.