Ixazomib (MLN9708) og deksametason ved høyrisiko ulmende multippelt myelom: en klinisk og korrelativ pilotstudie

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet ulmende multippelt myelom bekreftet av avdeling for patologi, basert på International Myeloma Working Group Criteria
• Serum M-protein ≥3 g/dl og/eller benmargsplasmaceller ≥10 %,
• Fravær av anemi tilskrevet plasmacelleforstyrrelsen*: Hemoglobin >10 g/dl eller ikke mer enn 2g/dL under den nedre normalgrensen
• Fravær av nyresvikt tilskrevet plasmacelleforstyrrelsen*: beregnet kreatininclearance (i henhold til Cockcroft-Gault-metoden, MDRD eller CKD-EPI-formler) > 30 mL/min (eller alternativt basert på standard kreatininnivåkriterier på 2 mg/dl )
• Fravær av hyperkalsemi tilskrevet plasmacelleforstyrrelsen* (: Ca < 10,5 mg/dl eller ≤ 2,5 mmol/L
• Fravær av lytisk benlesjon
• Fravær av klonal benmargsplasmacelleprosent ≥60 %
• Fravær av involvert: uinvolvert serumfritt lettkjedeforhold ≥100

• Fravær >1 fokale lesjoner på MR-studier

  * Fastsettes basert på klinisk og laboratorievurdering av primær onkologen

  • "Høy-risiko SMM" i henhold til Mayo Clinic eller spanske PETHEMA-kriterier
  • Målbar sykdom innen de siste 4 ukene definert av ett av følgende
• Serum monoklonalt protein ≥ 1,0 g/dl
• Urin monoklonalt protein >200 mg/24 timer

• Serumimmunoglobulinfri lett kjede >10 mg/dL OG unormalt kappa/lambda-forhold (referanse 0,26-1,65)

  • Alder ≥18 år
  • ECOG-ytelsesstatus 0, 1 eller 2.
  • Evne til å gi informert samtykke.
  • Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
• Absolutt nøytrofiltall ≥1,0 ​​K/μL
• Blodplater ≥ 75 K/μL (blodplatetransfusjoner for å hjelpe pasienter med å oppfylle kvalifikasjonskriteriene er ikke tillatt innen 3 dager før studieregistrering.)
• Hemoglobin > 10 g/dL (transfusjoner er ikke tillatt)

• Total bilirubin ≤1,5 ​​X institusjonell øvre normalgrense AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 X institusjonell øvre normalgrense

  • Kvinnelige pasienter som:
• Er postmenopausale i minst 24 måneder før screeningbesøket, ELLER
• Er kirurgisk sterile, ELLER
• Hvis de er i fertil alder, godta å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder, samtidig, fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema til 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER

• Enig å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk avholdenhet [f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

  • Mannlige pasienter, selv om de er kirurgisk sterilisert (dvs. status post-vasektomi), som:
• Godta å praktisere effektiv barriereprevensjon under hele studiebehandlingsperioden og gjennom 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet, ELLER
• Enig å praktisere ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. (Periodisk abstinens (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder] og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.)

Ekskluderingskriterier:

• Deltakelse i andre kliniske studier, inkludert de med andre undersøkelsesmidler som ikke er inkludert i denne studien og under varigheten av denne studien; innen minst 5 halveringstider etter tidligere behandling for ulmende myelom ved starten av denne studien.
• Tidligere behandling for SMM med en proteasomhemmer.
• Pasienter med diagnosen MM i henhold til standard IMWG-kriterier
• Kontraindikasjon for enhver samtidig medisinering, inkludert antivirale midler, antikoagulasjonsprofylakse, tumorlyseprofylakse eller hydrering gitt før behandling.
• Kjent allergi mot noen av studiemedikamentene, deres analoger eller hjelpestoffer i de forskjellige formuleringene av ethvert middel.
• Ukontrollert hypertensjon eller diabetes.
• Kvinnelige pasienter som ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i løpet av screeningsperioden.
• Kjent GI-sykdom eller GI-prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av ixazomib, inkludert svelgevansker.
• Pasienten har ≥ grad 1 perifer nevropati med smerte ved klinisk undersøkelse i screeningsperioden.
• Bevis på nåværende ukontrollerte kardiovaskulære tilstander, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollerte hjertearytmier, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina eller hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene.
• Systemisk behandling, innen 14 dager før studieregistrering, med sterke hemmere av CYP1A2 (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), sterke hemmere av CYP3A (klaritromycin, telitromycin, itrakonazol, voriconazol, ketokonazol, nefkonazolepin) sterk, nefkonazolepin (Posizaripin) (Posizaripin) (in sterk, nefconazole) rifabutin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), eller bruk av ginkgo biloba eller johannesurt.
• Pågående eller aktiv systemisk infeksjon, kjent humant immunsviktvirus (HIV) positiv, kjent aktiv hepatitt B virus hepatitt eller kjent aktiv hepatitt C virus hepatitt.
• Komorbide systemiske sykdommer eller andre alvorlige samtidige sykdommer som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien eller i betydelig grad forstyrre riktig vurdering av sikkerhet og toksisitet for de foreskrevne regimene.
• Psykiatrisk sykdom/sosial situasjon som ville begrense etterlevelse av studiekrav.
• QTc > 470 millisekunder (ms) på et 12-avlednings EKG oppnådd i løpet av screeningsperioden. Hvis en maskinavlesning er over denne verdien, bør EKG-en gjennomgås av en kvalifisert leser og bekreftes på et påfølgende EKG.
• Diagnostisert eller behandlet for en annen malignitet innen 2 år før studieregistrering eller tidligere diagnostisert med en annen malignitet og har tegn på gjenværende sykdom. Pasienter med ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ av noen type er ikke ekskludert dersom de har gjennomgått fullstendig reseksjon.
• Manglende full restitusjon (dvs. ≤ grad 1 toksisitet) fra de reversible effektene av tidligere kjemoterapi.
• Manglende evne til å svelge orale medisiner, manglende evne eller vilje til å overholde kravene til legemiddeladministrasjon eller GI-prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av behandlingen.
• Større operasjon innen 14 dager før påmelding.
• Strålebehandling innen 14 dager før påmelding. Hvis det involverte feltet er lite, vil 7 dager anses som et tilstrekkelig intervall mellom behandling og administrering av ixazomib.
• Sentralnervesystemets involvering (basert på klinisk vurdering).
• Infeksjon som krever systemisk antibiotikabehandling eller annen alvorlig infeksjon innen 14 dager før studieregistrering.
• Ingen nåværende anti-myelom bisfosfonatterapi (men tidligere bisfosfonater og/eller bisfosfonater på grunn av osteoporose er tillatt).
• Pasienter med Pagets sykdom i beinet.
• Pasienter som tidligere har blitt behandlet med ixazomib, eller deltatt i en studie med ixazomib, enten de ble behandlet med ixazomib eller ikke.