Ixazomib (MLN9708) e desametasone nel mieloma multiplo smoldering ad alto rischio: uno studio pilota clinico e correlato

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un mieloma multiplo smoldering confermato istologicamente o citologicamente dal Dipartimento di Patologia, sulla base dei criteri del gruppo di lavoro internazionale sul mieloma
• Proteina M sierica ≥3 g/dl e/o plasmacellule del midollo osseo ≥10 %,
• Assenza di anemia attribuita al disturbo delle plasmacellule*: Emoglobina >10 g/dl o non più di 2 g/dL al di sotto del limite inferiore della norma
• Assenza di insufficienza renale attribuita al disturbo delle plasmacellule*: clearance della creatinina calcolata (secondo il metodo Cockcroft-Gault, MDRD o le formule CKD-EPI) > 30 mL/min (o in alternativa in base ai criteri standard del livello di creatinina di 2 mg/dl )
• Assenza di ipercalcemia attribuita al disturbo delle plasmacellule* (: Ca < 10,5 mg/dl o ≤ 2,5 mmol/L
• Assenza di lesione ossea litica
• Assenza di percentuale di plasmacellule del midollo osseo clonale ≥60%
• Assenza di coinvolti: rapporto di catene leggere libere sieriche non coinvolte ≥100

• Assenza >1 lesioni focali negli studi MRI

  * Da determinare in base alla valutazione clinica e di laboratorio dell'oncologo primario

  • "SMM ad alto rischio" secondo i criteri della Mayo Clinic o della spagnola PETHEMA
  • Malattia misurabile nelle ultime 4 settimane definita da uno qualsiasi dei seguenti
• Proteina monoclonale sierica ≥ 1,0 g/dl
• Proteina monoclonale urinaria >200 mg/24 ore

• Catena leggera libera delle immunoglobuline sieriche >10 mg/dL E rapporto kappa/lambda anomalo (riferimento 0,26-1,65)

  • Età ≥18 anni
  • Performance status ECOG 0, 1 o 2.
  • Capacità di dare il consenso informato.
  • I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili ≥1,0 ​​K/μL
• Piastrine ≥ 75 K/μL (le trasfusioni di piastrine per aiutare i pazienti a soddisfare i criteri di ammissibilità non sono consentite entro 3 giorni prima dell'arruolamento nello studio).
• Emoglobina > 10 g/dL (non sono ammesse trasfusioni)

• Bilirubina totale ≤1,5 ​​X limite superiore istituzionale normale AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 X limite superiore istituzionale normale

  • Pazienti di sesso femminile che:
• Sono in postmenopausa da almeno 24 mesi prima della visita di screening, OPPURE
• Sono chirurgicamente sterili, OPPURE
• Se sono in età fertile, accettare di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE

• Accetta di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)

  • Pazienti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (es. stato post-vasectomia), che:
• Accettare di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di trattamento dello studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, OPPURE
• Accetta di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica (p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)

Criteri di esclusione:

• Partecipazione ad altri studi clinici, compresi quelli con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio e per tutta la durata di questo studio; entro almeno 5 emivite dalla precedente terapia per il mieloma fumante all'inizio di questo studio.
• Precedente terapia per SMM con un inibitore del proteasoma.
• Pazienti con diagnosi di MM secondo i criteri IMWG standard
• Controindicazione a qualsiasi farmaco concomitante, inclusi antivirali, profilassi anticoagulante, profilassi contro la lisi tumorale o idratazione somministrata prima della terapia.
• Allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, ai loro analoghi o eccipienti nelle varie formulazioni di qualsiasi agente.
• Ipertensione incontrollata o diabete.
• Pazienti di sesso femminile che stanno allattando o hanno un test di gravidanza siero positivo durante il periodo di screening.
• Malattia gastrointestinale nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di ixazomib, inclusa la difficoltà a deglutire.
• Il paziente presenta neuropatia periferica di grado ≥ 1 con dolore all'esame clinico durante il periodo di screening.
• Evidenza di attuali condizioni cardiovascolari non controllate, tra cui ipertensione non controllata, aritmie cardiache non controllate, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina instabile o infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi.
• Trattamento sistemico, entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio, con forti inibitori del CYP1A2 (fluvoxamina, enoxacina, ciprofloxacina), forti inibitori del CYP3A (claritromicina, telitromicina, itraconazolo, voriconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo) o forti induttori del CYP3A (rifampicina, rifapentina , rifabutina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital) o uso di Ginkgo biloba o erba di San Giovanni.
• Infezione sistemica attiva o in corso, positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota, epatite da virus dell'epatite B attiva nota o epatite da virus dell'epatite C attiva nota.
• - Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio o interferirebbe in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti.
• Malattia psichiatrica/situazione sociale che limiterebbe il rispetto dei requisiti di studio.
• QTc > 470 millisecondi (msec) su un ECG a 12 derivazioni ottenuto durante il periodo di screening. Se una lettura della macchina è superiore a questo valore, l'ECG deve essere rivisto da un lettore qualificato e confermato su un ECG successivo.
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni prima dell'arruolamento nello studio o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con qualsiasi evidenza di malattia residua. Non sono esclusi i pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ di qualsiasi tipo se sottoposti a resezione completa.
• Mancato recupero completo (ossia, ≤ tossicità di grado 1) dagli effetti reversibili della precedente chemioterapia.
• Incapacità di deglutire farmaci per via orale, incapacità o riluttanza a rispettare i requisiti di somministrazione del farmaco o la procedura gastrointestinale che potrebbero interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza del trattamento.
• Chirurgia maggiore entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
• Radioterapia entro 14 giorni prima dell'arruolamento. Se il campo interessato è piccolo, 7 giorni saranno considerati un intervallo sufficiente tra il trattamento e la somministrazione dell'ixazomib.
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (basato sulla valutazione clinica).
• Infezione che richieda una terapia antibiotica sistemica o altra grave infezione entro 14 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
• Nessuna attuale terapia anti-mieloma con bifosfonati (tuttavia, è consentita una precedente terapia con bifosfonati e/o bifosfonati a causa dell'osteoporosi).
• Pazienti con malattia ossea di Paget.
• Pazienti che sono stati precedentemente trattati con ixazomib o che hanno partecipato a uno studio con ixazomib trattati o meno con ixazomib.