Ixazomib (MLN9708) und Dexamethason beim schwelenden multiplen Myelom mit hohem Risiko: Eine klinische und korrelative Pilotstudie

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes schwelendes multiples Myelom haben, das von der Abteilung für Pathologie bestätigt wurde, basierend auf den Kriterien der International Myeloma Working Group
• Serum-M-Protein ≥3 g/dl und/oder Knochenmarkplasmazellen ≥10 %,
• Fehlen einer Anämie zurückzuführen auf eine Plasmazellstörung*: Hämoglobin > 10 g/dl oder nicht mehr als 2 g/dl unter der unteren Normgrenze
• Fehlen von Nierenversagen aufgrund einer Plasmazellstörung*: Berechnete Kreatinin-Clearance (gemäß Cockcroft-Gault-Methode, MDRD- oder CKD-EPI-Formeln) > 30 ml/min (oder alternativ basierend auf den Standardkriterien für den Kreatininspiegel von 2 mg/dl )
• Keine Hyperkalzämie zurückzuführen auf eine Plasmazellstörung* (: Ca < 10,5 mg/dl oder ≤ 2,5 mmol/L
• Fehlen einer lytischen Knochenläsion
• Fehlen eines Anteils an Plasmazellen des klonalen Knochenmarks von ≥60 %
• Abwesenheit von Beteiligter: Anteil freier leichter Ketten im unbeteiligten Serum ≥100

• Fehlen >1 fokaler Läsionen in MRT-Untersuchungen

  * Zu bestimmen basierend auf klinischer und Laborbeurteilung durch den primären Onkologen

  • „Hochrisiko-SMM“ gemäß Mayo-Klinik oder spanischen PETHEMA-Kriterien
  • Messbare Erkrankung innerhalb der letzten 4 Wochen, definiert durch einen der folgenden Punkte
• Monoklonales Protein im Serum ≥ 1,0 g/dl
• Monoklonales Protein im Urin > 200 mg/24 Stunden

• Freie leichte Kette von Serum-Immunglobulin > 10 mg/dL UND anormales Kappa/Lambda-Verhältnis (Referenz 0,26-1,65)

  • Alter ≥18 Jahre
  • ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2.
  • Fähigkeit, eine informierte Zustimmung zu geben.
  • Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 K/μl
• Blutplättchen ≥ 75 K/μl (Blutplättchentransfusionen, um Patienten dabei zu helfen, die Zulassungskriterien zu erfüllen, sind innerhalb von 3 Tagen vor der Aufnahme in die Studie nicht erlaubt.)
• Hämoglobin > 10 g/dL (Transfusionen sind nicht zulässig)

• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts

  • Patientinnen, die:
• Sie sind vor dem Screening-Besuch mindestens 24 Monate postmenopausal, ODER
• sind chirurgisch steril, ODER
• Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, stimmen Sie zu, gleichzeitig 2 wirksame Verhütungsmethoden zu praktizieren, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER

• Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

  • Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:
• Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren
• Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt. (Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

Ausschlusskriterien:

• Teilnahme an anderen klinischen Studien, einschließlich solcher mit anderen Prüfsubstanzen, die nicht in dieser Studie enthalten sind, und während der gesamten Dauer dieser Studie; innerhalb von mindestens 5 Halbwertszeiten der vorherigen Therapie des schwelenden Myeloms zu Beginn dieser Studie.
• Vorherige Therapie für SMM mit einem Proteasom-Inhibitor.
• Patienten mit einer MM-Diagnose gemäß IMWG-Standardkriterien
• Kontraindikation für jegliche Begleitmedikation, einschließlich Virostatika, Antikoagulationsprophylaxe, Tumorlyseprophylaxe oder Flüssigkeitszufuhr vor der Therapie.
• Bekannte Allergie gegen eines der Studienmedikamente, deren Analoga oder Hilfsstoffe in den verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffs.
• Unkontrollierter Bluthochdruck oder Diabetes.
• Weibliche Patienten, die stillen oder während des Screeningzeitraums einen positiven Schwangerschaftstest im Serum haben.
• Bekannte gastrointestinale Erkrankung oder gastrointestinaler Eingriff, die bzw. der die orale Resorption oder Verträglichkeit von Ixazomib beeinträchtigen könnte, einschließlich Schluckbeschwerden.
• Der Patient hat eine periphere Neuropathie ≥ Grad 1 mit Schmerzen bei der klinischen Untersuchung während des Screening-Zeitraums.
• Hinweise auf aktuelle unkontrollierte kardiovaskuläre Zustände, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierter Herzrhythmusstörungen, symptomatischer dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate.
• Systemic treatment, within 14 days before study enrollment, with strong inhibitors of CYP1A2 (fluvoxamine, enoxacin, ciprofloxacin), strong inhibitors of CYP3A (clarithromycin, telithromycin, itraconazole, voriconazole, ketoconazole, nefazodone, posaconazole) or strong CYP3A inducers (rifampin, rifapentine , Rifabutin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital) oder Verwendung von Ginkgo biloba oder Johanniskraut.
• Anhaltende oder aktive systemische Infektion, bekanntermaßen positiv auf das humane Immunschwächevirus (HIV), bekanntermaßen aktive Hepatitis-B-Virus-Hepatitis oder bekanntermaßen aktive Hepatitis-C-Virus-Hepatitis.
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Bewertung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden.
• Psychiatrische Erkrankung/soziale Situation, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würde.
• QTc > 470 Millisekunden (ms) bei einem 12-Kanal-EKG, das während des Screening-Zeitraums erhalten wurde. Wenn ein Maschinenwert über diesem Wert liegt, sollte das EKG von einem qualifizierten Auswerter überprüft und bei einem nachfolgenden EKG bestätigt werden.
• Diagnostiziert oder behandelt für eine andere bösartige Erkrankung innerhalb von 2 Jahren vor Studieneinschreibung oder zuvor mit einer anderen bösartigen Erkrankung diagnostiziert und mit Anzeichen einer Resterkrankung. Patienten mit nicht-melanozytärem Hautkrebs oder Carcinoma in situ jeglicher Art sind nicht ausgeschlossen, wenn sie sich einer vollständigen Resektion unterzogen haben.
• Unvollständige Genesung (d. h. Toxizität ≤ Grad 1) von den reversiblen Wirkungen einer vorangegangenen Chemotherapie.
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, Unfähigkeit oder mangelnde Bereitschaft, die Anforderungen der Arzneimittelverabreichung oder des GI-Verfahrens einzuhalten, die die orale Absorption oder Verträglichkeit der Behandlung beeinträchtigen könnten.
• Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
• Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung. Wenn das betroffene Feld klein ist, werden 7 Tage als ausreichendes Intervall zwischen der Behandlung und der Verabreichung von Ixazomib angesehen.
• Beteiligung des Zentralnervensystems (basierend auf klinischer Beurteilung).
• Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie oder eine andere schwerwiegende Infektion innerhalb von 14 Tagen vor Studieneinschluss erfordert.
• Keine aktuelle Anti-Myelom-Bisphosphonat-Therapie (jedoch ist eine vorherige Bisphosphonat- und/oder Bisphosphonat-Therapie aufgrund von Osteoporose erlaubt).
• Patienten mit Morbus Paget des Knochens.
• Patienten, die zuvor mit Ixazomib behandelt wurden oder an einer Studie mit Ixazomib teilgenommen haben, unabhängig davon, ob sie mit Ixazomib behandelt wurden oder nicht.