Ixazomib (MLN9708) en dexamethason bij smeulend multipel myeloom met hoog risico: een klinische en correlatieve pilotstudie

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd zijn Smeulend multipel myeloom bevestigd door de afdeling Pathologie, op basis van de International Myeloma Working Group Criteria
• Serum M-proteïne ≥3 g/dl en/of beenmergplasmacellen ≥10 %,
• Afwezigheid van bloedarmoede toegeschreven aan de plasmacelaandoening*: hemoglobine >10 g/dl of niet meer dan 2 g/dl onder de ondergrens van normaal
• Afwezigheid van nierfalen toegeschreven aan de plasmacelaandoening*: berekende creatinineklaring (volgens Cockcroft-Gault-methode, MDRD of CKD-EPI-formules) > 30 ml/min (of als alternatief gebaseerd op standaard creatininespiegelcriteria van 2 mg/dl )
• Afwezigheid van hypercalciëmie toegeschreven aan de plasmacelaandoening* (: Ca < 10,5 mg/dl of ≤ 2,5 mmol/L
• Afwezigheid van lytische botlaesie
• Afwezigheid van klonaal beenmergplasmacelpercentage ≥60%
• Afwezigheid van betrokkenen: niet-betrokken serumvrije lichte ketenverhouding ≥100

• Afwezigheid >1 focale laesies op MRI-onderzoeken

  * Te bepalen op basis van klinische en laboratoriumbeoordeling door de hoofdoncoloog

  • "SMM met hoog risico" volgens Mayo Clinic of Spaanse PETHEMA-criteria
  • Meetbare ziekte in de afgelopen 4 weken gedefinieerd door een van de volgende
• Serum monoklonaal eiwit ≥ 1,0 g/dl
• Urine monoklonaal eiwit >200 mg/24 uur

• Serum immunoglobuline vrije lichte keten >10 mg/dL EN abnormale kappa/lambda ratio (referentie 0,26-1,65)

  • Leeftijd ≥18 jaar
  • ECOG-prestatiestatus 0, 1 of 2.
  • Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming te geven.
  • Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:
• Absoluut aantal neutrofielen ≥1,0 ​​K/μL
• Bloedplaatjes ≥ 75 K/μL (bloedplaatjestransfusies om patiënten te helpen voldoen aan de geschiktheidscriteria zijn niet toegestaan ​​binnen 3 dagen vóór inschrijving in het onderzoek.)
• Hemoglobine > 10 g/dL (transfusies zijn niet toegestaan)

• Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x institutionele bovengrens van normaal

  • Vrouwelijke patiënten die:
• Postmenopauzaal zijn gedurende ten minste 24 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek, OF
• Zijn chirurgisch steriel, OF
• Als ze in de vruchtbare leeftijd zijn, ga ermee akkoord om 2 effectieve anticonceptiemethoden tegelijkertijd toe te passen, vanaf het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF

• Spreek af om echte onthouding te beoefenen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)

  • Mannelijke patiënten, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), die:
• Akkoord gaan met het toepassen van effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele behandelperiode van het onderzoek en tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, OF
• Spreek af om echte onthouding te beoefenen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en ontwenning zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)

Uitsluitingscriteria:

• Deelname aan andere klinische onderzoeken, inclusief die met andere onderzoeksagentia die niet in dit onderzoek zijn opgenomen en gedurende de duur van dit onderzoek; binnen ten minste 5 halfwaardetijden van eerdere therapie voor smeulend myeloom aan het begin van dit onderzoek.
• Voorafgaande therapie voor SMM met een proteasoomremmer.
• Patiënten met een diagnose van MM volgens standaard IMWG-criteria
• Contra-indicatie voor gelijktijdige medicatie, inclusief antivirale middelen, antistollingsprofylaxe, tumorlysisprofylaxe of hydratatie voorafgaand aan de therapie.
• Bekende allergie voor een van de onderzoeksmedicijnen, hun analogen of hulpstoffen in de verschillende formuleringen van een middel.
• Ongecontroleerde hypertensie of diabetes.
• Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven of een positieve serumzwangerschapstest hebben tijdens de screeningperiode.
• Bekende gastro-intestinale ziekte of gastro-intestinale procedure die de orale absorptie of tolerantie van ixazomib zou kunnen verstoren, waaronder slikproblemen.
• Patiënt heeft ≥ Graad 1 perifere neuropathie met pijn bij klinisch onderzoek tijdens de screeningperiode.
• Bewijs van huidige ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde hartritmestoornissen, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden.
• Systemische behandeling, binnen 14 dagen vóór deelname aan de studie, met sterke remmers van CYP1A2 (fluvoxamine, enoxacine, ciprofloxacine), sterke remmers van CYP3A (claritromycine, telitromycine, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodon, posaconazol) of sterke CYP3A-inductoren (rifampicine, rifapentine rifabutine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital), of het gebruik van Ginkgo biloba of sint-janskruid.
• Aanhoudende of actieve systemische infectie, bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief, bekende actieve hepatitis B-virushepatitis of bekende actieve hepatitis C-virushepatitis.
• Comorbide systemische ziekten of andere ernstige bijkomende ziekten die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek of de juiste beoordeling van de veiligheid en toxiciteit van de voorgeschreven regimes aanzienlijk zouden verstoren.
• Psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zou beperken.
• QTc > 470 milliseconden (msec) op een ECG met 12 afleidingen verkregen tijdens de screeningperiode. Als een machinelezing boven deze waarde ligt, moet het ECG worden beoordeeld door een gekwalificeerde lezer en worden bevestigd op een volgend ECG.
• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar vóór deelname aan het onderzoek of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en enig bewijs van resterende ziekte. Patiënten met niet-melanome huidkanker of carcinoma in situ van welk type dan ook worden niet uitgesloten als ze een volledige resectie hebben ondergaan.
• Niet volledig hersteld zijn (dwz ≤ Graad 1 toxiciteit) van de reversibele effecten van eerdere chemotherapie.
• Onvermogen om orale medicatie in te slikken, onvermogen of onwil om te voldoen aan de vereisten voor medicijntoediening of GI-procedure die de orale absorptie of tolerantie van de behandeling kunnen verstoren.
• Grote operatie binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Radiotherapie binnen 14 dagen voor inschrijving. Als het betrokken veld klein is, wordt 7 dagen beschouwd als een voldoende interval tussen behandeling en toediening van ixazomib.
• Betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (gebaseerd op klinische beoordeling).
• Infectie die systemische antibiotische therapie vereist of een andere ernstige infectie binnen 14 dagen vóór inschrijving in het onderzoek.
• Geen huidige bisfosfonaattherapie tegen myeloom (eerdere bisfosfonaten en/of bisfosfonaattherapie vanwege osteoporose is echter toegestaan).
• Patiënten met de botziekte van Paget.
• Patiënten die eerder met ixazomib zijn behandeld of hebben deelgenomen aan een onderzoek met ixazomib, ongeacht of ze met ixazomib zijn behandeld.