Ixazomib (MLN9708) et dexaméthasone dans le myélome multiple indolent à haut risque : une étude pilote clinique et corrélative

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un myélome multiple indolent confirmé histologiquement ou cytologiquement par le service de pathologie, sur la base des critères du groupe de travail international sur le myélome
• Protéine M sérique ≥3 g/dl et/ou plasmocytes de la moelle osseuse ≥10 %,
• Absence d'anémie attribuée au trouble plasmocytaire* : Hémoglobine > 10 g/dl ou pas plus de 2 g/dl en dessous de la limite inférieure de la normale
• Absence d'insuffisance rénale attribuée au trouble plasmocytaire* : clairance de la créatinine calculée (selon la méthode Cockcroft-Gault, MDRD ou les formules CKD-EPI) > 30 mL/min (ou alternativement selon les critères standard de taux de créatinine de 2 mg/dl )
• Absence d'hypercalcémie attribuée au trouble plasmocytaire* ( : Ca < 10,5 mg/dl ou ≤ 2,5 mmol/L
• Absence de lésion osseuse lytique
• Absence de pourcentage de cellules plasmatiques de moelle osseuse clonale ≥ 60 %
• Absence d'impliqués : ratio de chaînes légères libres sériques non impliquées ≥ 100

• Absence> 1 lésions focales sur les études IRM

  * À déterminer en fonction de l'évaluation clinique et de laboratoire par l'oncologue principal

  • "SMM à haut risque" selon les critères de la Mayo Clinic ou de l'espagnol PETHEMA
  • Maladie mesurable au cours des 4 dernières semaines définie par l'un des éléments suivants
• Protéine monoclonale sérique ≥ 1,0 g/dl
• Protéine monoclonale urinaire > 200 mg/24 h

• Chaîne légère libre d'immunoglobuline sérique > 10 mg/dL ET rapport kappa/lambda anormal (référence 0,26-1,65)

  • Âge ≥18 ans
  • Statut de performance ECOG 0, 1 ou 2.
  • Capacité à donner un consentement éclairé.
  • Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• Nombre absolu de neutrophiles ≥1,0 ​​K/μL
• Plaquettes ≥ 75 K/μL (Les transfusions de plaquettes pour aider les patients à répondre aux critères d'éligibilité ne sont pas autorisées dans les 3 jours précédant l'inscription à l'étude.)
• Hémoglobine > 10 g/dL (les transfusions ne sont pas autorisées)

• Bilirubine totale ≤ 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 X limite supérieure institutionnelle de la normale

  • Patientes qui :
• êtes ménopausée depuis au moins 24 mois avant la visite de dépistage, OU
• Sont chirurgicalement stériles, OU
• S'ils sont en âge de procréer, accepter de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU

• Accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

  • Patients de sexe masculin, même s'ils ont été stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire, état post-vasectomie), qui :
• Accepter de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement de l'étude et jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, OU
• Accepter de pratiquer une véritable abstinence lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

Critère d'exclusion:

• Participation à d'autres essais cliniques, y compris ceux avec d'autres agents expérimentaux non inclus dans cet essai et pendant toute la durée de cet essai ; dans au moins 5 demi-vies d'un traitement antérieur pour le myélome indolent au début de cet essai.
• Traitement antérieur du SMM avec un inhibiteur du protéasome.
• Patients avec un diagnostic de MM selon les critères standard de l'IMWG
• Contre-indication à tout médicament concomitant, y compris les antiviraux, la prophylaxie anticoagulante, la prophylaxie de la lyse tumorale ou l'hydratation administrée avant le traitement.
• Allergie connue à l'un des médicaments à l'étude, à leurs analogues ou aux excipients dans les diverses formulations de tout agent.
• Hypertension ou diabète non contrôlés.
• Patientes qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage.
• Maladie gastro-intestinale connue ou procédure gastro-intestinale susceptible d'interférer avec l'absorption orale ou la tolérance de l'ixazomib, y compris la difficulté à avaler.
• Le patient a une neuropathie périphérique de grade ≥ 1 avec douleur à l'examen clinique pendant la période de dépistage.
• Preuve de conditions cardiovasculaires non contrôlées actuelles, y compris hypertension non contrôlée, arythmies cardiaques non contrôlées, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angor instable ou infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois.
• Traitement systémique, dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude, avec des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (fluvoxamine, énoxacine, ciprofloxacine), des inhibiteurs puissants du CYP3A (clarithromycine, télithromycine, itraconazole, voriconazole, kétoconazole, néfazodone, posaconazole) ou des inducteurs puissants du CYP3A (rifampicine, rifapentine , rifabutine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), ou l'utilisation de Ginkgo biloba ou de millepertuis.
• Infection systémique en cours ou active, virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positif connu, hépatite active connue du virus de l'hépatite B ou hépatite active connue du virus de l'hépatite C.
• Maladies systémiques comorbides ou autres maladies concomitantes graves qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude ou interféreraient de manière significative avec l'évaluation correcte de la sécurité et de la toxicité des régimes prescrits.
• Maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait le respect des exigences de l'étude.
• QTc > 470 millisecondes (msec) sur un ECG à 12 dérivations obtenu pendant la période de dépistage. Si une lecture de la machine est supérieure à cette valeur, l'ECG doit être examiné par un lecteur qualifié et confirmé sur un ECG ultérieur.
• Diagnostiqué ou traité pour une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant l'inscription à l'étude ou déjà diagnostiqué avec une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle. Les patients atteints d'un cancer de la peau autre que le mélanome ou d'un carcinome in situ de tout type ne sont pas exclus s'ils ont subi une résection complète.
• Ne pas avoir complètement récupéré (c'est-à-dire, toxicité de grade ≤ 1) des effets réversibles d'une chimiothérapie antérieure.
• Incapacité à avaler des médicaments oraux, incapacité ou refus de se conformer aux exigences d'administration du médicament ou à la procédure gastro-intestinale qui pourraient interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du traitement.
• Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant l'inscription.
• Radiothérapie dans les 14 jours précédant l'inscription. Si le champ concerné est petit, 7 jours seront considérés comme un intervalle suffisant entre le traitement et l'administration de l'ixazomib.
• Atteinte du système nerveux central (basée sur l'évaluation clinique).
• Infection nécessitant une antibiothérapie systémique ou autre infection grave dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude.
• Aucun traitement anti-myélome bisphosphonate actuel (toutefois, un traitement antérieur par bisphosphonates et/ou bisphosphonates dû à l'ostéoporose est autorisé).
• Patients atteints de la maladie osseuse de Paget.
• Patients ayant déjà été traités par ixazomib ou ayant participé à une étude avec ixazomib, qu'ils aient été traités par ixazomib ou non.