Ixazomib (MLN9708) og dexamethason i højrisiko ulmende myelomatose: en klinisk og korrelativ pilotundersøgelse

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet ulmende multipelt myelom bekræftet af patologisk afdeling baseret på kriterierne for International Myeloma Working Group
• Serum M-protein ≥3 g/dl og/eller knoglemarvsplasmaceller ≥10 %,
• Fravær af anæmi tilskrevet plasmacellelidelsen*: Hæmoglobin >10 g/dl eller ikke mere end 2g/dL under den nedre normalgrænse
• Fravær af nyresvigt tilskrevet plasmacellelidelsen*: beregnet kreatininclearance (ifølge Cockcroft-Gault-metoden, MDRD eller CKD-EPI-formler) > 30 ml/min (eller alternativt baseret på standardkreatininniveaukriterier på 2 mg/dl )
• Fravær af hypercalcæmi tilskrevet plasmacellelidelsen* (: Ca < 10,5 mg/dl eller ≤ 2,5 mmol/L
• Fravær af lytisk knoglelæsion
• Fravær af klonal knoglemarvsplasmacelleprocent ≥60 %
• Fravær af involveret: ikke-involveret serumfri let kæde-forhold ≥100

• Fravær >1 fokale læsioner på MR-undersøgelser

  * Fastlægges på baggrund af klinisk og laboratorievurdering af den primære onkolog

  • "Høj-risiko SMM" ifølge Mayo Clinic eller spanske PETHEMA kriterier
  • Målbar sygdom inden for de seneste 4 uger defineret ved et af følgende
• Serum monoklonalt protein ≥ 1,0 g/dl
• Urin monoklonalt protein >200 mg/24 timer

• Serumimmunoglobulinfri let kæde >10 mg/dL OG unormalt kappa/lambda-forhold (reference 0,26-1,65)

  • Alder ≥18 år
  • ECOG-ydelsesstatus 0, 1 eller 2.
  • Evne til at give informeret samtykke.
  • Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
• Absolut neutrofiltal ≥1,0 ​​K/μL
• Blodplader ≥ 75 K/μL (blodpladetransfusioner for at hjælpe patienter med at opfylde berettigelseskriterier er ikke tilladt inden for 3 dage før studietilmelding).
• Hæmoglobin > 10 g/dL (transfusioner er ikke tilladt)

• Total bilirubin ≤1,5 ​​X institutionel øvre grænse for normal AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 X institutionel øvre normalgrænse

  • Kvindelige patienter, der:
• Er postmenopausale i mindst 24 måneder før screeningsbesøget, ELLER
• Er kirurgisk sterile, ELLER
• Hvis de er i den fødedygtige alder, skal du acceptere at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER

• Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)

  • Mandlige patienter, selvom de er kirurgisk steriliserede (dvs. status post-vasektomi), som:
• Accepter at praktisere effektiv barriereprævention under hele undersøgelsesbehandlingsperioden og indtil 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, ELLER
• Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder] og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.)

Ekskluderingskriterier:

• Deltagelse i andre kliniske forsøg, inklusive dem med andre forsøgsmidler, der ikke er inkluderet i dette forsøg, og i hele forsøgets varighed; inden for mindst 5 halveringstider af tidligere behandling for ulmende myelom ved starten af ​​dette forsøg.
• Tidligere behandling for SMM med en proteasomhæmmer.
• Patienter med diagnosen MM i henhold til standard IMWG-kriterier
• Kontraindikation til enhver samtidig medicinering, inklusive antivirale midler, antikoaguleringsprofylakse, tumorlyseprofylakse eller hydrering givet før behandling.
• Kendt allergi over for enhver af undersøgelsesmedicinerne, deres analoger eller hjælpestoffer i de forskellige formuleringer af ethvert middel.
• Ukontrolleret hypertension eller diabetes.
• Kvindelige patienter, der ammer eller har en positiv serumgraviditetstest i screeningsperioden.
• Kendt GI-sygdom eller GI-procedure, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af ixazomib, herunder synkebesvær.
• Patienten har ≥ Grad 1 perifer neuropati med smerter ved klinisk undersøgelse i screeningsperioden.
• Evidens for aktuelle ukontrollerede kardiovaskulære tilstande, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrollerede hjertearytmier, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina eller myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder.
• Systemisk behandling, inden for 14 dage før undersøgelsesindskrivning, med stærke hæmmere af CYP1A2 (fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin), stærke hæmmere af CYP3A (clarithromycin, telithromycin, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefconazolepin) stærk, nefconazodon, rifa-penazodon, posduca-penazodon A eller posducaers-CY rifabutin, carbamazepin, phenytoin, phenobarbital) eller brug af ginkgo biloba eller perikon.
• Igangværende eller aktiv systemisk infektion, kendt human immundefekt virus (HIV) positiv, kendt aktiv hepatitis B virus hepatitis eller kendt aktiv hepatitis C virus hepatitis.
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, der efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de foreskrevne regimer.
• Psykiatrisk sygdom/social situation, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• QTc > 470 millisekunder (ms) på et 12-aflednings EKG opnået i screeningsperioden. Hvis en maskinaflæsning er over denne værdi, skal EKG'et gennemgås af en kvalificeret læser og bekræftes på et efterfølgende EKG.
• Diagnosticeret eller behandlet for en anden malignitet inden for 2 år før studieindskrivning eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom. Patienter med ikke-melanom hudkræft eller carcinom in situ af enhver type er ikke udelukket, hvis de har gennemgået fuldstændig resektion.
• Manglende fuldstændig restituering (dvs. ≤ grad 1 toksicitet) fra de reversible virkninger af tidligere kemoterapi.
• Manglende evne til at sluge oral medicin, manglende evne eller vilje til at overholde kravene til lægemiddeladministration eller GI-procedure, der kan forstyrre den orale absorption eller tolerance af behandlingen.
• Større operation inden for 14 dage før tilmelding.
• Strålebehandling inden for 14 dage før indskrivning. Hvis det involverede felt er lille, vil 7 dage blive betragtet som et tilstrækkeligt interval mellem behandling og administration af ixazomib.
• Centralnervesystemets involvering (baseret på klinisk vurdering).
• Infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling eller anden alvorlig infektion inden for 14 dage før studieindskrivning.
• Ingen aktuel anti-myelom bisfosfonatbehandling (dog er tidligere bisfosfonater og/eller bisfosfonater på grund af osteoporose tilladt).
• Patienter med Pagets knoglesygdom.
• Patienter, der tidligere er blevet behandlet med ixazomib eller har deltaget i et studie med ixazomib, uanset om de er behandlet med ixazomib eller ej.