Natriumkanavan silmukointi obstruktiivisessa uniapneassa (SOCS-OSA)

TAUSTA JA MERKITYS Obstruktiivinen uniapnea (OSA) on yleinen sairaus, jonka arvioitu esiintyvyys on 3–7 %. Sille on tunnusomaista toistuvat jaksot, joissa ylähengitysteiden osittainen tai täydellinen romahtaminen unen aikana johtaa hypopneaan tai apneaan, vastaavasti. Ylempien hengitysteiden romahtaminen estettyjen tapahtumien aikana johtaa ajoittaiseen hypoksiaan, toistuviin unen aiheuttamiin kiihotuksiin, aineenvaihduntahäiriöihin ja huonoon elämänlaatuun. Sydämen rytmihäiriöt ovat raportoitu yleisempiä potilailla, joilla on OSA, ja ne lisääntyvät apneisjaksojen määrän ja niihin liittyvän hypoksemian vakavuuden myötä. Sleep Heart Health Study -tutkimuksen tuoreet tiedot viittaavat siihen, että vakavista unihäiriöistä kärsivillä oli 2–4 kertaa suurempi yöllisten monimutkaisten rytmihäiriöiden riski. Jopa iän, sukupuolen, BMI:n ja yleisen sepelvaltimotaudin mukauttamisen jälkeen potilailla, joilla oli unihäiriöitä, oli lisääntynyt eteisvärinän, jatkuvan kammiotakykardian ja monimutkaisen kammioektopian todennäköisyys.

Jatkuva positiivinen hengitysteiden paine (CPAP) on ensilinjan hoitomuoto OSA-potilaille ja se toimii pneumaattisena lastana ylähengitysteihin unen aikana ja korjaa tukkeumaa parantaen päiväuniaisuutta ja elämänlaatua. Havaintotutkimukset viittaavat siihen, että CPAP-hoito vähentää sydän- ja verisuonitapahtumien ilmaantuvuutta potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea OSA.

Natriumkanava on kiinteä kalvoproteiini, jolla on keskeinen rooli sydämen impulssin johtamisessa myosyyteissä ja His-Purkinje-järjestelmän soluissa. Se on multimeerinen kompleksi, joka koostuu α:sta ja apu-β-alayksiköstä. α-alayksikkö, SCN5A, riittää ilmaisemaan toiminnallisen kanavan. β-alayksikön koekspressio kuitenkin lisää kanavan ilmentymisen tasoa ja muuttaa inaktivaation jänniteriippuvuutta. Natriumkanavan mutaatiot johtavat tyypin 3 pitkän QT-oireyhtymään (LQT3), Brugadan oireyhtymään, eteisvärinään, synnynnäiseen sinus-oireyhtymään, multifokaalisiin ennenaikaisiin kammioiden supistuksiin (PVC) ja laajentuneeseen kardiomyopatiaan.

Äskettäin tutkijat ovat havainneet epänormaalin natriumkanavan lähetti-RNA:n (mRNA) prosessoinnin kongestiivisessa sydämen vajaatoiminnassa (CHF), mikä johtaa natriumkanavan vähenemiseen alueelle, jonka tiedetään liittyvän äkilliseen sydänkuolemaan. Kolme typistettyä SCN5A-mRNA-silmukointivarianttia tunnistettiin (merkittiin variantiksi B (E28B), variantiksi C (E28C) ja variantiksi D (E28D)). Niistä E28C:n ja E28D:n runsaus lisääntyi 14,2-kertaiseksi ja 3,8-kertaiseksi CHF-potilailla verrokkeihin verrattuna. Täyspitkä SCN5A-mRNA (E28A) väheni 24,7 % CHF-potilailla verrattuna kontrolliin. Lisäksi avainasemassa oleva transkription säätelymolekyyli hypoksiassa, hypoksian aiheuttama tekijä 1α (HIF-1α) ja hypoksian aiheuttamat mRNA:n silmukointitekijät, kuten RBM25 ja LUC7L3, lisääntyivät ihmisen CHF-kudoksessa ja välittivät SCN5A-mRNA:n katkaisua in vitro.

Siten tämä tutkimus on suunniteltu testaamaan, onko SCN5A-mRNA-prosessointi muuttunut OSA-potilailla, mikä voi myötävaikuttaa heidän lisääntyneeseen rytmihäiriöön, ja moduloiko CPAP-hoito SCN5A-mRNA:n prosessointia.

ERITYISET TAVOITTEET

1. Vertaa natriumkanavan silmukointivariantteja lievillä, keskivaikeilla tai vaikeilla OSA-potilailla lähtötilanteessa 1 kuukauden kuluttua CPAP-hoidon jälkeen. Lisäksi SCN5A:n lähtötilanteen silmukointivariantteja OSA-potilailla verrataan ikäsovitettuun kontrolliryhmään.
2. Hypoksiaan liittyvät SCN5a-mRNA-silmukoinnin ylävirran säätelijät, HIF-1a, RBM25 ja LUC7L3, tutkitaan OSA-potilailla ennen ja jälkeen 1 kuukauden CPAP-hoidon.