Splicing kanału sodowego w obturacyjnym bezdechu sennym (SOCS-OSA)

TŁO I ZNACZENIE Obturacyjny bezdech senny (OSA) jest powszechną chorobą, której częstość występowania szacowana jest na 3% do 7%. Charakteryzuje się nawracającymi epizodami częściowego lub całkowitego zapadnięcia się górnych dróg oddechowych podczas snu, co skutkuje odpowiednio spłyceniem lub bezdechem. Zapadnięcie się górnych dróg oddechowych podczas obturacji powoduje okresowe niedotlenienie, nawracające wybudzenia ze snu, zaburzenia metaboliczne i pogorszenie jakości życia. Zaburzenia rytmu serca są zgłaszane częściej u pacjentów z OBS i zwiększają się wraz z liczbą epizodów bezdechu i ciężkością towarzyszącej hipoksemii. Ostatnie dane z badania Sleep Heart Health Study sugerują, że osoby z poważnymi zaburzeniami snu mają od 2 do 4 razy większe ryzyko nocnych złożonych zaburzeń rytmu. Nawet po dostosowaniu do wieku, płci, BMI i rozpowszechnionej choroby wieńcowej, pacjenci z zaburzeniami snu mieli zwiększone prawdopodobieństwo migotania przedsionków, nieutrwalonego częstoskurczu komorowego i złożonej ektopii komorowej.

Ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych (CPAP) jest leczeniem pierwszego rzutu u pacjentów z OBS i działa jak pneumatyczna szyna do górnych dróg oddechowych podczas snu i koryguje niedrożność, poprawiając senność w ciągu dnia i jakość życia. Badania obserwacyjne sugerują, że leczenie CPAP zmniejsza częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z umiarkowanym i ciężkim OSA.

Kanał sodowy jest integralnym białkiem błonowym, które odgrywa kluczową rolę w przewodzeniu impulsu sercowego w miocytach i komórkach układu Hisa-Purkinjego. Jest to kompleks multimeryczny składający się z podjednostki α i pomocniczej podjednostki β. Podjednostka α, SCN5A, jest wystarczająca do ekspresji kanału funkcjonalnego. Jednak koekspresja podjednostki β zwiększa poziom ekspresji kanału i zmienia zależność inaktywacji od napięcia. Mutacje kanału sodowego powodują zespół długiego QT typu 3 (LQT3), zespół Brugadów, migotanie przedsionków, zespół wrodzonej chorej zatoki, wieloogniskowe przedwczesne skurcze komorowe (PVC) i kardiomiopatię rozstrzeniową.

Niedawno badacze odkryli nieprawidłowe przetwarzanie matrycowego RNA (mRNA) kanału sodowego w zastoinowej niewydolności serca (CHF), które powoduje zmniejszenie kanału sodowego do zakresu, o którym wiadomo, że jest związany z nagłą śmiercią sercową. Zidentyfikowano trzy skrócone warianty splicingu mRNA SCN5A (oznaczone jako wariant B (E28B), wariant C (E28C) i wariant D (E28D)). Wśród nich obfitość E28C i E28D wzrosła odpowiednio 14,2-krotnie i 3,8-krotnie u pacjentów z CHF w porównaniu z grupą kontrolną. Pełnej długości mRNA SCN5A (E28A) zmniejszyło się o 24,7% u pacjentów z CHF w porównaniu z grupą kontrolną. Co więcej, kluczowa cząsteczka regulująca transkrypcję w niedotlenieniu, czynnik 1α wywołany niedotlenieniem (HIF-1α) i czynniki splicingowe mRNA wywołane niedotlenieniem, takie jak RBM25 i LUC7L3, były podwyższone w ludzkiej tkance CHF i pośredniczyły w skróceniu in vitro mRNA SCN5A.

Zatem badanie to ma na celu sprawdzenie, czy przetwarzanie mRNA SCN5A jest zmienione u pacjentów z OSA, co może przyczynić się do ich zwiększonego ryzyka arytmii, oraz czy przetwarzanie mRNA SCN5A jest modulowane przez leczenie CPAP.

SZCZEGÓLNE CELE

1. Porównanie wariantów splicingu kanałów sodowych u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim OSA na początku badania z 1 miesiącem po leczeniu CPAP. Ponadto podstawowe warianty splicingu SCN5A u pacjentów z OSA zostaną porównane z dopasowaną wiekowo grupą kontrolną.
2. Związane z hipoksją regulatory upstream splicingu mRNA SCN5a, HIF-1α, RBM25 i LUC7L3, zostaną zbadane u pacjentów z OBS przed i po 1 miesiącu leczenia CPAP.