Natriumkanalspleißen bei obstruktiver Schlafapnoe (SOCS-OSA)

HINTERGRUND UND BEDEUTUNG Obstruktive Schlafapnoe (OSA) ist eine häufige Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von 3 bis 7 %. Es ist durch wiederkehrende Episoden eines teilweisen oder vollständigen Kollaps der oberen Atemwege während des Schlafs gekennzeichnet, die zu Hypopnoen bzw. Apnoen führen. Der Kollaps der oberen Atemwege bei verstopften Ereignissen führt zu intermittierender Hypoxie, wiederkehrendem Aufwachen aus dem Schlaf, Stoffwechselstörungen und schlechter Lebensqualität. Berichten zufolge treten Herzrhythmusstörungen bei Patienten mit OSA häufiger auf und nehmen mit der Anzahl der Apnoe-Episoden und der Schwere der damit verbundenen Hypoxämie zu. Aktuelle Daten der Sleep Heart Health Study deuten darauf hin, dass Menschen mit schweren Schlafstörungen ein zwei- bis vierfach höheres Risiko für nächtliche komplexe Arrhythmien haben. Selbst nach Anpassung an Alter, Geschlecht, BMI und vorherrschende koronare Herzkrankheit hatten Patienten mit Schlafstörungen ein erhöhtes Risiko für Vorhofflimmern, nicht anhaltende ventrikuläre Tachykardie und komplexe ventrikuläre Ektopie.

Kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck (CPAP) ist die Erstbehandlung für Patienten mit OSA und fungiert im Schlaf als pneumatische Schiene für die oberen Atemwege, korrigiert die Obstruktion und verbessert so die Schläfrigkeit am Tag und die Lebensqualität. Beobachtungsstudien legen nahe, dass die CPAP-Behandlung die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer OSA verringert.

Der Natriumkanal ist ein integrales Membranprotein, das eine zentrale Rolle bei der Weiterleitung des Herzimpulses in Myozyten und Zellen des His-Purkinje-Systems spielt. Es handelt sich um einen multimeren Komplex, der aus einer α- und einer Hilfs-β-Untereinheit besteht. Die α-Untereinheit SCN5A reicht aus, um einen funktionellen Kanal zu exprimieren. Die Koexpression der β-Untereinheit erhöht jedoch das Ausmaß der Kanalexpression und verändert die Spannungsabhängigkeit der Inaktivierung. Mutationen des Natriumkanals führen zu Typ-3-Long-QT-Syndrom (LQT3), Brugada-Syndrom, Vorhofflimmern, angeborenem Sick-Sinus-Syndrom, multifokalen vorzeitigen ventrikulären Kontraktionen (PVCs) und dilatativer Kardiomyopathie.

Kürzlich haben die Forscher eine abnormale Verarbeitung der Natriumkanal-Messenger-RNA (mRNA) bei Herzinsuffizienz (CHF) entdeckt, die zu einer Verringerung des Natriumkanals in einem Bereich führt, der bekanntermaßen mit plötzlichem Herztod verbunden ist. Es wurden drei verkürzte SCN5A-mRNA-Spleißvarianten identifiziert (bezeichnet als Variante B (E28B), Variante C (E28C) und Variante D (E28D)). Unter anderem waren die E28C- und E28D-Häufigkeiten bei CHF-Patienten im Vergleich zu Kontrollen um das 14,2-fache bzw. 3,8-fache erhöht. Die SCN5A-mRNA voller Länge (E28A) war bei Patienten mit CHF im Vergleich zur Kontrolle um 24,7 % verringert. Darüber hinaus waren ein wichtiges Transkriptionsregulationsmolekül bei Hypoxie, der Hypoxie-induzierte Faktor 1α (HIF-1α) und Hypoxie-induzierte mRNA-Spleißfaktoren wie RBM25 und LUC7L3 im menschlichen CHF-Gewebe erhöht und vermittelten in vitro die Verkürzung der SCN5A-mRNA.

Daher soll diese Studie testen, ob die SCN5A-mRNA-Prozessierung bei OSA-Patienten verändert ist, was zu ihrem erhöhten Arrhythmierisiko beitragen kann, und ob die Verarbeitung von SCN5A-mRNA durch die CPAP-Behandlung moduliert wird.

SPEZIFISCHE ZIELE

1. Vergleichen Sie Natriumkanal-Splicing-Varianten bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer OSA zu Studienbeginn mit denen 1 Monat nach der CPAP-Behandlung. Darüber hinaus werden die Baseline-Spleißvarianten von SCN5A bei OSA-Patienten mit einer altersentsprechenden Kontrollgruppe verglichen.
2. Hypoxie-assoziierte vorgeschaltete Regulatoren des SCN5a-mRNA-Spleißens, HIF-1α, RBM25 und LUC7L3, werden bei OSA-Patienten vor und nach einem Monat CPAP-Behandlung untersucht.