閉塞性睡眠時無呼吸症候群におけるナトリウムチャネルスプライシング (SOCS-OSA)

背景と意義 閉塞性睡眠時無呼吸症候群 (OSA) は、有病率が 3% ～ 7% と推定されている一般的な病気です。 これは、睡眠中に上気道の部分的または完全な虚脱が繰り返し起こることを特徴とし、それぞれ低呼吸または無呼吸を引き起こします。 閉塞イベントによる上気道の虚脱は、断続的な低酸素症、睡眠からの繰り返しの覚醒、代謝障害、および生活の質の低下を引き起こします。 OSA患者では不整脈がより頻繁に発生し、無呼吸エピソードの回数やそれに伴う低酸素血症の重症度に応じて増加すると報告されています。 Sleep Heart Health Study の最近のデータでは、重度の睡眠障害のある人は夜間複合性不整脈のリスクが 2 ～ 4 倍高いことが示唆されています。 年齢、性別、BMI、罹患している冠動脈疾患を調整した後でも、睡眠障害のある患者では、心房細動、非持続性心室頻拍、複雑性心室異所見の可能性が高くなりました。

持続的気道陽圧療法（CPAP）は、OSA患者の第一選択治療であり、睡眠中に上気道への空気圧副木として機能し、閉塞を矯正して日中の眠気と生活の質を改善します。 観察研究では、CPAP 治療により中等度および重度の OSA 患者における心血管イベントの発生率が低下することが示唆されています。

ナトリウムチャネルは、筋細胞およびヒス・プルキンエ系の細胞における心臓インパルスの伝導において中心的な役割を果たす内在性膜タンパク質です。 これは、α サブユニットと補助 β サブユニットからなる多量体複合体です。 αサブユニットであるSCN5Aは、機能的なチャネルを発現させるのに十分です。 しかし、β サブユニットの共発現はチャネル発現レベルを増加させ、不活化の電位依存性を変化させます。 ナトリウムチャネルの変異は、3 型 QT 延長症候群 (LQT3)、ブルガダ症候群、心房細動、先天性洞不全症候群、多巣性心室性期外収縮 (PVC)、および拡張型心筋症を引き起こします。

最近、研究者らは、うっ血性心不全（CHF）におけるナトリウムチャネルメッセンジャーRNA（mRNA）プロセシングの異常により、ナトリウムチャネルが心臓突然死と関連することが知られている範囲まで低下することを発見した。 3 つの短縮型 SCN5A mRNA スプライシング バリアントが同定されました (バリアント B (E28B)、バリアント C (E28C)、およびバリアント D (E28D) と呼ばれます)。 それらのうち、E28CおよびE28Dの存在量は、対照と比較してCHF患者においてそれぞれ14.2倍および3.8倍増加した。 全長SCN5A mRNA（E28A）は、対照と比較してCHF患者では24.7%減少した。 さらに、低酸素における重要な転写制御分子である低酸素誘導因子 1α (HIF-1α)、および RBM25 や LUC7L3 などの低酸素誘導 mRNA スプライシング因子は、ヒト CHF 組織で上昇し、in vitro での SCN5A mRNA の切断を媒介しました。

したがって、この研究は、OSA患者においてSCN5A mRNAプロセシングが変化し、それが不整脈リスクの増加に寄与するかどうか、またSCN5A mRNAプロセシングがCPAP治療によって調節されるかどうかを試験するように設計されている。

具体的な目的

1. 軽度、中等度、または重度の OSA 患者のナトリウム チャネルのスプライシング バリアントをベースライン時と CPAP 治療 1 か月後とで比較します。 さらに、OSA 患者における SCN5A のベースライン スプライシング バリアントを、年齢を一致させた対照群と比較します。
2. 低酸素症に関連するSCN5a mRNAスプライシングの上流調節因子であるHIF-1α、RBM25およびLUC7L3を、1ヶ月のCPAP治療の前後にOSA患者で検査する予定である。