Natriumkanalskarvning vid obstruktiv sömnapné (SOCS-OSA)

BAKGRUND OCH BETYDNING Obstruktiv sömnapné (OSA) är en vanlig sjukdom med en uppskattad prevalens på 3 % till 7 %. Det kännetecknas av återkommande episoder av partiell eller fullständig kollaps av de övre luftvägarna under sömnen, vilket resulterar i hypopnéer respektive apnéer. Kollapsen av de övre luftvägarna under blockerade händelser resulterar i intermittent hypoxi, återkommande upphetsningar från sömn, metabola störningar och dålig livskvalitet. Hjärtarytmier rapporteras vara vanligare hos patienter med OSA och ökar med antalet apneiska episoder och svårighetsgraden av den associerade hypoxemin. Nya data från Sleep Heart Health Study antydde att de med svåra sömnstörningar hade en 2- till 4 gånger högre risk för nattliga komplexa arytmier. Även efter justering för ålder, kön, BMI och utbredd kranskärlssjukdom, hade patienter med sömnstörningar ökade sannolikheter för förmaksflimmer, icke-hållbar ventrikulär takykardi och komplex ventrikulär ektopi.

Kontinuerligt positivt luftvägstryck (CPAP) är förstahandsbehandlingen för patienter med OSA och fungerar som en pneumatisk skena till de övre luftvägarna under sömnen och korrigerar obstruktionen, vilket förbättrar sömnighet under dagtid och livskvalitet. Observationsstudier tyder på att CPAP-behandling minskar förekomsten av kardiovaskulära händelser hos patienter med måttlig och svår OSA.

Natriumkanal är ett integrerat membranprotein som spelar en central roll i ledningen av hjärtimpulsen i myocyter och celler i His-Purkinje-systemet. Det är ett multimert komplex som består av en α och en extra β-subenhet. α-subenheten, SCN5A är tillräcklig för att uttrycka en funktionell kanal. Emellertid ökar β-subenhetssamuttryck nivån av kanaluttryck och ändrar spänningsberoendet av inaktivering. Mutationer i natriumkanalen resulterar i typ 3 långt QT-syndrom (LQT3), Brugada-syndrom, förmaksflimmer, medfödd sjuk sinus-syndrom, multifokala prematura ventrikulära sammandragningar (PVC) och dilaterad kardiomyopati.

Nyligen har forskarna upptäckt onormal natriumkanalbudbärar-RNA (mRNA)-bearbetning vid kronisk hjärtsvikt (CHF) som resulterar i minskad natriumkanal till ett område som är känt för att vara associerat med plötslig hjärtdöd. Tre trunkerade SCN5A-mRNA-splitsningsvarianter identifierades (betecknad variant B (E28B), variant C (E28C) och variant D (E28D)). Bland dem ökade mängden E28C och E28D 14,2 gånger respektive 3,8 gånger hos CHF-patienter jämfört med kontroller. Fullängds SCN5A-mRNA (E28A) minskade med 24,7 % hos patienter med CHF jämfört med kontroll. Dessutom var en viktig transkriptionell regulatorisk molekyl i hypoxi, hypoxi-inducerad faktor 1α (HIF-1α) och hypoxi-inducerade mRNA-splitsningsfaktorer, såsom RBM25 och LUC7L3, förhöjda i human CHF-vävnad och förmedlade in vitro trunkering av SCN5A mRNA.

Således är denna studie utformad för att testa om SCN5A-mRNA-bearbetning förändras hos OSA-patienter, vilket kan bidra till deras ökade arytmisk risk, och om bearbetning av SCN5A-mRNA moduleras av CPAP-behandling.

SPECIFIKA MÅL

1. Jämför varianter av skarvning av natriumkanaler hos patienter med mild, måttlig eller svår OSA vid baslinjen till 1 månad efter CPAP-behandling. Dessutom kommer baslinjesplitsningsvarianterna av SCN5A i OSA-patienter att jämföras med en åldersmatchad kontrollgrupp.
2. Hypoxiassocierade uppströmsregulatorer av SCN5a-mRNA-splitsning, HIF-1α, RBM25 och LUC7L3, kommer att undersökas hos OSA-patienter före och efter 1 månads CPAP-behandling.