Natriumkanaalsplitsing bij obstructieve slaapapneu (SOCS-OSA)

ACHTERGROND & BETEKENIS Obstructieve slaapapneu (OSA) is een veel voorkomende ziekte met een geschatte prevalentie van 3% tot 7%. Het wordt gekenmerkt door terugkerende episodes van gedeeltelijke of volledige ineenstorting van de bovenste luchtwegen tijdens de slaap, resulterend in respectievelijk hypopneu of apneu. De ineenstorting van de bovenste luchtwegen tijdens geblokkeerde gebeurtenissen resulteert in intermitterende hypoxie, terugkerende ontwaken uit de slaap, metabole stoornissen en een slechte kwaliteit van leven. Hartritmestoornissen komen naar verluidt vaker voor bij patiënten met OSA en nemen toe met het aantal apneu-episodes en de ernst van de bijbehorende hypoxemie. Recente gegevens van de Sleep Heart Health Study suggereerden dat mensen met ernstige slaapstoornissen een 2- tot 4-voudig hoger risico hadden op nachtelijke complexe aritmieën. Zelfs na correctie voor leeftijd, geslacht, BMI en heersende coronaire hartziekte hadden patiënten met slaapstoornissen een verhoogde kans op atriumfibrilleren, niet-aanhoudende ventriculaire tachycardie en complexe ventriculaire ectopie.

Continue positieve luchtwegdruk (CPAP) is de eerstelijnsbehandeling voor patiënten met OSA en werkt als een pneumatische spalk naar de bovenste luchtwegen tijdens de slaap en corrigeert de obstructie, waardoor de slaperigheid overdag en de kwaliteit van leven worden verbeterd. Observationele studies suggereren dat CPAP-behandeling de incidentie van cardiovasculaire voorvallen vermindert bij patiënten met matige en ernstige OSA.

Natriumkanaal is een integraal membraaneiwit dat een centrale rol speelt bij de geleiding van de hartimpuls in myocyten en cellen van het His-Purkinje-systeem. Het is een multimeer complex bestaande uit een α- en een hulp-β-subeenheid. De α-subeenheid, SCN5A, is voldoende om een ​​functioneel kanaal tot expressie te brengen. Co-expressie van β-subeenheden verhoogt echter het niveau van kanaalexpressie en verandert de spanningsafhankelijkheid van inactivatie. Mutaties van het natriumkanaal resulteren in type 3 long QT-syndroom (LQT3), Brugada-syndroom, atriumfibrilleren, congenitaal sick-sinussyndroom, multifocale premature ventriculaire contracties (PVC's) en gedilateerde cardiomyopathie.

Onlangs hebben de onderzoekers abnormale verwerking van natriumkanaal-messenger-RNA (mRNA) bij congestief hartfalen (CHF) ontdekt, wat resulteert in een verlaagd natriumkanaal tot een bereik waarvan bekend is dat het verband houdt met plotselinge hartdood. Er werden drie afgeknotte SCN5A-mRNA-splitsingsvarianten geïdentificeerd (aangeduid als variant B (E28B), variant C (E28C) en variant D (E28D)). Onder hen waren de E28C- en E28D-abundanties respectievelijk 14,2-voudig en 3,8-voudig verhoogd bij CHF-patiënten in vergelijking met controles. Het SCN5A-mRNA van volledige lengte (E28A) was met 24,7% afgenomen bij patiënten met CHF in vergelijking met de controlegroep. Bovendien waren een belangrijk transcriptioneel regulerend molecuul bij hypoxie, hypoxie-geïnduceerde factor 1α (HIF-1α) en hypoxie-geïnduceerde mRNA-splitsingsfactoren, zoals RBM25 en LUC7L3, verhoogd in menselijk CHF-weefsel en gemedieerde in vitro afknotting van SCN5A-mRNA.

Deze studie is dus bedoeld om te testen of de verwerking van SCN5A-mRNA is veranderd bij OSA-patiënten, wat kan bijdragen aan hun verhoogde aritmische risico, en of de verwerking van SCN5A-mRNA wordt gemoduleerd door CPAP-behandeling.

SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN

1. Vergelijk natriumkanaalsplitsingsvarianten bij milde, matige of ernstige OSA-patiënten bij baseline tot 1 maand na CPAP-behandeling. Bovendien zullen de baseline splicing-varianten van SCN5A bij de OSA-patiënten worden vergeleken met een controlegroep van dezelfde leeftijd.
2. Hypoxie-geassocieerde stroomopwaartse regulatoren van SCN5a-mRNA-splitsing, HIF-1α, RBM25 en LUC7L3, zullen worden onderzocht bij OSA-patiënten vóór en na 1 maand CPAP-behandeling.