Natriumkanalspleising i obstruktiv søvnapné (SOCS-OSA)

BAKGRUNN OG BETYDNING Obstruktiv søvnapné (OSA) er en vanlig sykdom med en estimert prevalens på 3 % til 7 %. Det er preget av tilbakevendende episoder med delvis eller fullstendig kollaps av de øvre luftveiene under søvn, noe som resulterer i henholdsvis hypopné eller apné. Kollaps av øvre luftveier under blokkerte hendelser resulterer i intermitterende hypoksi, tilbakevendende opphisselser fra søvn, metabolske forstyrrelser og dårlig livskvalitet. Hjertearytmier er rapportert hyppigere hos pasienter med OSA og øker med antall apneiske episoder og alvorlighetsgraden av den assosierte hypoksemien. Nyere data fra Sleep Heart Health Study antydet at de med alvorlige søvnforstyrrelser hadde en 2- til 4 ganger høyere risiko for nattlige komplekse arytmier. Selv etter justering for alder, kjønn, BMI og utbredt koronararteriesykdom, hadde pasienter med søvnforstyrrelser økt sannsynlighet for atrieflimmer, ikke-vedvarende ventrikkeltakykardi og kompleks ventrikkelektopi.

Kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP) er førstelinjebehandlingen for pasienter med OSA og fungerer som en pneumatisk skinne til de øvre luftveiene under søvn og korrigerer obstruksjonen, og forbedrer søvnighet på dagtid og livskvalitet. Observasjonsstudier tyder på at CPAP-behandling reduserer forekomsten av kardiovaskulære hendelser hos pasienter med moderat og alvorlig OSA.

Natriumkanal er et integrert membranprotein som spiller en sentral rolle i ledning av hjerteimpulsen i myocytter og celler i His-Purkinje-systemet. Det er et multimert kompleks som består av en α og en hjelpe-β-underenhet. α-underenheten, SCN5A er tilstrekkelig til å uttrykke en funksjonell kanal. Imidlertid øker β-underenhet-samuttrykk nivået av kanalekspresjon og endrer spenningsavhengigheten til inaktivering. Mutasjoner i natriumkanalen resulterer i type 3 lang QT-syndrom (LQT3), Brugada-syndrom, atrieflimmer, medfødt syk sinus-syndrom, multifokale premature ventrikulære sammentrekninger (PVC) og dilatert kardiomyopati.

Nylig har etterforskerne oppdaget unormal natriumkanal messenger RNA (mRNA) prosessering ved kongestiv hjertesvikt (CHF) som resulterer i redusert natriumkanal til et område som er kjent for å være assosiert med plutselig hjertedød. Tre avkortede SCN5A mRNA-spleisingsvarianter ble identifisert (betegnet variant B (E28B), variant C (E28C) og variant D (E28D)). Blant dem ble E28C- og E28D-forekomstene økt henholdsvis 14,2 ganger og 3,8 ganger hos CHF-pasienter sammenlignet med kontroller. SCN5A-mRNA i full lengde (E28A) ble redusert med 24,7 % hos pasienter med CHF sammenlignet med kontroll. Dessuten ble et sentralt transkripsjonsregulerende molekyl i hypoksi, hypoksi-indusert faktor 1α (HIF-1α) og hypoksi-induserte mRNA-spleisingsfaktorer, slik som RBM25 og LUC7L3, forhøyet i humant CHF-vev og mediert in vitro trunkering av SCN5A mRNA.

Derfor er denne studien designet for å teste om SCN5A mRNA-prosessering er endret hos OSA-pasienter, noe som kan bidra til deres økte arytmiske risiko, og om prosessering av SCN5A mRNA moduleres av CPAP-behandling.

SPESIFIKKE MÅL

1. Sammenlign varianter av natriumkanalspleising hos milde, moderate eller alvorlige OSA-pasienter ved baseline til 1 måned etter CPAP-behandling. I tillegg vil baseline-spleisingsvariantene av SCN5A hos OSA-pasientene bli sammenlignet med en alderstilpasset kontrollgruppe.
2. Hypoksi-assosierte oppstrømsregulatorer av SCN5a mRNA-spleising, HIF-1α, RBM25 og LUC7L3, vil bli undersøkt hos OSA-pasienter før og etter 1 måned med CPAP-behandling.