Natriumkanalsplejsning ved obstruktiv søvnapnø (SOCS-OSA)

BAGGRUND OG BETYDNING Obstruktiv søvnapnø (OSA) er en almindelig sygdom med en estimeret prævalens på 3 % til 7 %. Det er karakteriseret ved tilbagevendende episoder med delvis eller fuldstændig kollaps af de øvre luftveje under søvn, hvilket resulterer i henholdsvis hypopnøer eller apnøer. Sammenbruddet af de øvre luftveje under obstruerede hændelser resulterer i intermitterende hypoxi, tilbagevendende ophidselse fra søvn, metaboliske forstyrrelser og dårlig livskvalitet. Hjertearytmier er efter sigende hyppigere hos patienter med OSA og stiger med antallet af apneiske episoder og sværhedsgraden af ​​den associerede hypoxæmi. Nylige data fra Sleep Heart Health Study antydede, at personer med svære søvnforstyrrelser havde en 2- til 4 gange højere risiko for natlige komplekse arytmier. Selv efter justering for alder, køn, BMI og udbredt koronararteriesygdom havde patienter med søvnforstyrrelser øget sandsynlighed for atrieflimren, ikke-vedvarende ventrikulær takykardi og kompleks ventrikulær ektopi.

Kontinuerligt positivt luftvejstryk (CPAP) er førstelinjebehandlingen til patienter med OSA og fungerer som en pneumatisk skinne til de øvre luftveje under søvn og korrigerer obstruktionen, hvilket forbedrer søvnighed i dagtimerne og livskvalitet. Observationsstudier tyder på, at CPAP-behandling reducerer forekomsten af ​​kardiovaskulære hændelser hos patienter med moderat og svær OSA.

Natriumkanal er et integreret membranprotein, der spiller en central rolle i ledning af hjerteimpulsen i myocytter og celler i His-Purkinje-systemet. Det er et multimert kompleks bestående af en α og en hjælpe-β-underenhed. α-underenheden, SCN5A, er tilstrækkelig til at udtrykke en funktionel kanal. Imidlertid øger β-underenhedsco-ekspression niveauet af kanalekspression og ændrer spændingsafhængigheden af ​​inaktivering. Mutationer i natriumkanalen resulterer i type 3 lang QT-syndrom (LQT3), Brugada-syndrom, atrieflimren, medfødt syg sinus-syndrom, multifokale præmature ventrikulære kontraktioner (PVC'er) og dilateret kardiomyopati.

For nylig har efterforskerne opdaget unormal natriumkanal messenger RNA (mRNA) behandling i kongestiv hjertesvigt (CHF), som resulterer i reduceret natriumkanal til et område, der vides at være forbundet med pludselig hjertedød. Tre trunkerede SCN5A mRNA-splejsningsvarianter blev identificeret (betegnet variant B (E28B), variant C (E28C) og variant D (E28D)). Blandt dem var E28C- og E28D-overflod øget henholdsvis 14,2 og 3,8 gange hos CHF-patienter sammenlignet med kontroller. SCN5A-mRNA i fuld længde (E28A) blev reduceret med 24,7 % hos patienter med CHF sammenlignet med kontrol. Desuden blev et centralt transkriptionelt regulerende molekyle i hypoxi, hypoxi-induceret faktor 1α (HIF-1α) og hypoxi-inducerede mRNA-splejsningsfaktorer, såsom RBM25 og LUC7L3, forhøjet i humant CHF-væv og medieret in vitro trunkering af SCN5A mRNA.

Denne undersøgelse er således designet til at teste, om SCN5A-mRNA-behandling er ændret hos OSA-patienter, hvilket kan bidrage til deres øgede arytmiske risiko, og om bearbejdning af SCN5A-mRNA moduleres af CPAP-behandling.

SPECIFIKKE MÅL

1. Sammenlign varianter af natriumkanalsplejsning hos milde, moderate eller svære OSA-patienter ved baseline med 1 måned efter CPAP-behandling. Derudover vil basislinjesplejsningsvarianterne af SCN5A hos OSA-patienter blive sammenlignet med en aldersmatchet kontrolgruppe.
2. Hypoxi-associerede opstrømsregulatorer af SCN5a mRNA-splejsning, HIF-1α, RBM25 og LUC7L3, vil blive undersøgt hos OSA-patienter før og efter 1 måneds CPAP-behandling.