Splicing do canal de sódio na apneia obstrutiva do sono (SOCS-OSA)

ANTECEDENTES E SIGNIFICADO A apneia obstrutiva do sono (AOS) é uma doença comum com uma prevalência estimada de 3% a 7%. Caracteriza-se por episódios recorrentes de colapso parcial ou completo das vias aéreas superiores durante o sono, resultando em hipopneias ou apneias, respectivamente. O colapso das vias aéreas superiores durante eventos obstruídos resulta em hipóxia intermitente, despertares recorrentes do sono, distúrbios metabólicos e má qualidade de vida. As arritmias cardíacas são declaradamente mais frequentes em pacientes com AOS e aumentam com o número de episódios apneicos e a gravidade da hipoxemia associada. Dados recentes do Sleep Heart Health Study sugeriram que aqueles com distúrbios graves do sono tinham um risco 2 a 4 vezes maior de arritmias noturnas complexas. Mesmo após o ajuste para idade, sexo, IMC e doença arterial coronariana prevalente, os pacientes com distúrbios do sono apresentaram maior probabilidade de fibrilação atrial, taquicardia ventricular não sustentada e ectopia ventricular complexa.

A pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP) é o tratamento de primeira linha para pacientes com AOS e atua como uma tala pneumática para as vias aéreas superiores durante o sono e corrige a obstrução, melhorando a sonolência diurna e a qualidade de vida. Estudos observacionais sugerem que o tratamento com CPAP reduz a incidência de eventos cardiovasculares em pacientes com AOS moderada e grave.

O canal de sódio é uma proteína integral de membrana que desempenha um papel central na condução do impulso cardíaco em miócitos e células do sistema His-Purkinje. É um complexo multimérico que consiste em uma subunidade α e uma β auxiliar. A subunidade α, SCN5A é suficiente para expressar um canal funcional. No entanto, a co-expressão da subunidade β aumenta o nível de expressão do canal e altera a dependência de voltagem da inativação. As mutações do canal de sódio resultam na síndrome do QT longo tipo 3 (LQT3), síndrome de Brugada, fibrilação atrial, síndrome do nódulo sinusal congênito, contrações ventriculares prematuras multifocais (PVCs) e cardiomiopatia dilatada.

Recentemente, os investigadores descobriram o processamento anormal do RNA mensageiro (mRNA) do canal de sódio na insuficiência cardíaca congestiva (CHF) que resulta na redução do canal de sódio a uma faixa conhecida por estar associada à morte cardíaca súbita. Três variantes truncadas de splicing de mRNA SCN5A foram identificadas (variante denotada B (E28B), variante C (E28C) e variante D (E28D)). Entre eles, as abundâncias de E28C e E28D aumentaram 14,2 vezes e 3,8 vezes, respectivamente, em pacientes com ICC em comparação com os controles. O comprimento total do mRNA de SCN5A (E28A) foi reduzido em 24,7% em pacientes com ICC em comparação com o controle. Além disso, uma molécula reguladora da transcrição chave na hipóxia, fator 1α induzido por hipóxia (HIF-1α) e fatores de splicing de mRNA induzidos por hipóxia, como RBM25 e LUC7L3, foram elevados em tecido de CHF humano e mediaram o truncamento in vitro de mRNA de SCN5A.

Assim, este estudo foi concebido para testar se o processamento do mRNA do SCN5A é alterado em pacientes com AOS, o que pode contribuir para o aumento do risco arrítmico, e se o processamento do mRNA do SCN5A é modulado pelo tratamento com CPAP.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

1. Compare as variantes de splicing do canal de sódio em pacientes com AOS leve, moderada ou grave no início do estudo e 1 mês após o tratamento com CPAP. Além disso, as variantes de splicing da linha de base do SCN5A nos pacientes com AOS serão comparadas a um grupo de controle da mesma idade.
2. Reguladores upstream associados à hipóxia do splicing do mRNA SCN5a, HIF-1α, RBM25 e LUC7L3, serão examinados em pacientes com AOS antes e após 1 mês de tratamento com CPAP.