Сплайсинг натриевых каналов при обструктивном апноэ во сне (SOCS-OSA)

ПРЕДПОСЫЛКИ И ЗНАЧЕНИЕ Обструктивное апноэ сна (СОАС) является распространенным заболеванием с предполагаемой распространенностью от 3% до 7%. Он характеризуется повторяющимися эпизодами частичного или полного коллапса верхних дыхательных путей во время сна, что приводит к гипопноэ или апноэ соответственно. Коллапс верхних дыхательных путей во время обструктивных событий приводит к перемежающейся гипоксии, повторяющимся пробуждениям ото сна, нарушению обмена веществ и ухудшению качества жизни. Сообщается, что сердечные аритмии чаще встречаются у пациентов с ОАС и увеличиваются с увеличением количества эпизодов апноэ и тяжести связанной с ними гипоксемии. Недавние данные исследования Sleep Heart Health Study показали, что у людей с тяжелыми нарушениями сна в 2-4 раза выше риск ночных сложных аритмий. Даже после поправки на возраст, пол, ИМТ и преобладающее заболевание коронарных артерий у пациентов с нарушениями сна была повышена вероятность фибрилляции предсердий, неустойчивой желудочковой тахикардии и сложной желудочковой эктопии.

Постоянное положительное давление в дыхательных путях (CPAP) является терапией первой линии для пациентов с СОАС и действует как пневматическая шина на верхние дыхательные пути во время сна и устраняет обструкцию, улучшая дневную сонливость и качество жизни. Обсервационные исследования показывают, что СРАР-терапия снижает частоту сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ОАС средней и тяжелой степени.

Натриевый канал представляет собой интегральный мембранный белок, играющий центральную роль в проведении сердечного импульса в миоцитах и ​​клетках системы Гиса-Пуркинье. Это мультимерный комплекс, состоящий из α и вспомогательной β-субъединицы. Субъединицы α, SCN5A, достаточно для экспрессии функционального канала. Однако коэкспрессия субъединицы β увеличивает уровень экспрессии канала и изменяет зависимость инактивации от напряжения. Мутации натриевых каналов приводят к синдрому удлинения интервала QT 3 типа (LQT3), синдрому Бругада, фибрилляции предсердий, синдрому врожденной слабости синусового узла, мультифокальной экстрасистолии желудочков (PVC) и дилатационной кардиомиопатии.

Недавно исследователи обнаружили аномальный процессинг матричной РНК (мРНК) натриевых каналов при застойной сердечной недостаточности (ЗСН), что приводит к уменьшению натриевых каналов до диапазона, который, как известно, связан с внезапной сердечной смертью. Были идентифицированы три укороченных варианта сплайсинга мРНК SCN5A (обозначенные как вариант B (E28B), вариант C (E28C) и вариант D (E28D)). Среди них содержание E28C и E28D было увеличено в 14,2 раза и 3,8 раза соответственно у пациентов с ХСН по сравнению с контрольной группой. Полноразмерная мРНК SCN5A (E28A) была снижена на 24,7% у пациентов с ХСН по сравнению с контролем. Более того, ключевая молекула, регулирующая транскрипцию при гипоксии, индуцированный гипоксией фактор 1α (HIF-1α) и индуцированные гипоксией факторы сплайсинга мРНК, такие как RBM25 и LUC7L3, были повышены в ткани ЗСН человека и опосредованы in vitro укорочение мРНК SCN5A.

Таким образом, это исследование предназначено для проверки того, изменяется ли процессинг мРНК SCN5A у пациентов с ОАС, что может способствовать их повышенному риску аритмии, и модулируется ли процессинг мРНК SCN5A лечением CPAP.

КОНКРЕТНЫЕ ЦЕЛИ

1. Сравните варианты сплайсинга натриевых каналов у пациентов с СОАС легкой, средней или тяжелой степени исходно и через 1 месяц после лечения СРАР. Кроме того, исходные варианты сплайсинга SCN5A у пациентов с ОАС будут сравниваться с контрольной группой того же возраста.
2. Связанные с гипоксией вышестоящие регуляторы сплайсинга мРНК SCN5a, HIF-1α, RBM25 и LUC7L3, будут исследованы у пациентов с ОАС до и после 1 месяца лечения СРАР.