Aldehydi-inhibiittoridehydrogenaasien (DIMATE) tehokkuuden arviointi solupopulaatiossa leukemiaa tai normaalia kantaa (DIMATE)

Aldehydidehydrogenaasit (ALDH:t) ovat soluentsyymejä, jotka vastaavat solujen endogeenisten ja eksogeenisten ksenobioottisten ainesosien metaboliasta syntyvän aldehydin puhdistamisesta. Vaikka ALDH:illa katsotaan olevan tärkeä rooli tuumorigeneesissä, ALDH-aktiivisuuden rooli syövän kantasoluissa ja erityisesti akuutin leukemian rooli on täsmennettävä.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että ALDH:t ovat tehokkaita apoptogeenisia yhdisteitä normaaleille tai syöpäsoluille. Siksi vaurioituneet solut ja niiden lisääntynyt ALDH-aktiivisuus eivät kuole apoptoosin seurauksena, vaan ne lisääntyvät voimakkaasti. Tämä tulos on uskottava mekanismi "apoptoosin välttämiselle", ominaisuus, joka on yhteinen monille syöpäsoluille.

Tältä pohjalta ehdotetaan innovatiivista lähestymistapaa syövän kemoterapiaan estämällä yhtä apoptoosia vastaan ​​suojaavista mekanismeista eli ALDH-aktiivisuuden lisääntymisestä kuin syöpäsolut osallistuvat vaurioituneiden teiden tappavien vaikutusten voittamiseksi. Inhibiittoreiden ALDH:illa voi olla välitöntä käyttöä syövän vastaisina in vivo? Tähän mennessä saadut rajalliset kokeelliset tiedot ihmisen kasvaimen ksenografteista immuunipuutoshiirillä ja in vivo -toksikologiaa koskevien tietojen puuttuminen eivät mahdollista suoraa siirtymistä kliinisiin kokeisiin. Todellakin, jotkut ALDH-superperheen jäsenet ilmentyvät konstitutiivisesti joissakin elintärkeissä elimissä, joita ne suojaavat ksenobioottien ja haitallisten endogeenisten metaboliittien haitallisilta vaikutuksilta. Näin ollen, jos ALDH:t pitäisi estää, normaalien solujen sivuvauriot voivat tapahtua. Kuitenkin, kun normaalit solut eivät ole altistuneet haitallisesti, nämä haitalliset aineenvaihduntatuotteet eivät ole tai ne ovat hyvin pieniä määriä, jotka eivät vaadi korkeaa ALDH-aktiivisuuden tasoa, eivätkä siten vahingoita näiden entsyymien solujen estoa.

Hematologisesta näkökulmasta näyttää oleelliselta testata ALDH DIMATE -inhibiittorin terapeuttista indeksiä normaalien hematopoieettisten solujen ja leukemiavarren välillä. Itse asiassa akuutin leukemian patofysiologiassa leukemian kantasolut ovat erittäin tärkeitä, koska ne ovat paljon vastustuskykyisempiä kemoterapialle kuin erilaistuneet solut ja aiheuttavat siten akuutissa leukemiassa havaitun suuren uusiutumisasteen huolimatta siitä, että usein saavutetaan korkea täydellinen remissio. . Tässä tutkimuksessa testataan erilaistumisklusterin 4 ja erilaistumisklusterin 38 (CD4/CD38) in vitro herkkyyttä, jotka ovat erittäin puhtaita leukemiaalkuperää tai normaalit DIMATE-yhdisteelle. Tavoitteena on analysoida DIMATE:n vaikutuksia proliferaation, apoptoosin, eritteiden sytokiniinien ja transkriptomisten muutosten parametreihin yleensä, jotta voidaan määritellä paremmin tämän yhdisteen terapeuttinen indeksi ja määrittää kaikki edeltävät hematopoieettiset normaalit. ja leukeemiset soluvaikutukset. DIMATE:n palautuva sytostaattinen vaikutus normaaleihin soluihin, mutta sen palautumaton apoptoottinen vaikutus syöpäsoluihin on etu yrittää eliminoida.