Ocena skuteczności dehydrogenaz inhibitorów aldehydów (DIMATE) na populację komórek białaczkowych lub normalnych (DIMATE)

Dehydrogenazy aldehydowe (ALDH) to enzymy komórkowe odpowiedzialne za detoksykację aldehydów powstających w wyniku metabolizmu endogennych i egzogennych ksenobiotycznych składników komórkowych. Chociaż uważa się, że ALDH odgrywają ważną rolę w powstawaniu nowotworów, należy określić rolę aktywności ALDH w nowotworowych komórkach macierzystych, aw szczególności w ostrej białaczce.

Kilka badań wykazało, że ALDH są silnymi związkami apoptogennymi na komórkach normalnych lub nowotworowych. Dlatego komórki, które zostały uszkodzone i ich zwiększona aktywność ALDH nie umierają w wyniku apoptozy, ale ulegają silnej proliferacji. Wynik ten jest prawdopodobnym mechanizmem „unikania apoptozy”, cechy charakterystycznej dla wielu komórek rakowych.

Na tej podstawie proponuje się nowatorskie podejście do chemioterapii nowotworów poprzez hamowanie jednego z mechanizmów ochronnych przed apoptozą, czyli zwiększenie aktywności ALDH niż komórki nowotworowe zaangażowane w przezwyciężanie śmiertelnych skutków uszkodzonych dróg. ALDH inhibitorów mogą mieć natychmiastowe zastosowanie jako przeciwnowotworowe in vivo? Ograniczone dane eksperymentalne uzyskane do tej pory na ksenoprzeszczepach ludzkiego guza u myszy z niedoborem odporności i brak danych dotyczących toksykologii in vivo nie pozwalają na bezpośrednie przejście do badań klinicznych. Rzeczywiście, niektórzy członkowie nadrodziny ALDH ulegają konstytutywnej ekspresji w niektórych ważnych narządach, które chronią przed szkodliwym działaniem ksenobiotyków i niekorzystnych endogennych metabolitów. W konsekwencji, jeśli ALDH powinny zostać zahamowane, mogą wystąpić dodatkowe uszkodzenia normalnych komórek. Jednakże, gdy normalne komórki nie zostały poddane szkodliwej ekspozycji, te szkodliwe metabolity nie występują lub są w bardzo małych ilościach, które nie wymagają wysokiego poziomu aktywności ALDH, a zatem bez szkody dla hamowania tych enzymów w komórce.

Z hematologicznego punktu widzenia istotne wydaje się zbadanie indeksu terapeutycznego inhibitora ALDH DIMATE pomiędzy prawidłowymi komórkami krwiotwórczymi a pniem białaczkowym. Rzeczywiście, w patofizjologii ostrej białaczki komórki macierzyste białaczki mają ogromne znaczenie, ponieważ są znacznie bardziej oporne na chemioterapię niż komórki bardziej zróżnicowane, a tym samym powodują wysoki wskaźnik nawrotów obserwowany w ostrej białaczce pomimo wysokiego wskaźnika często uzyskiwanej całkowitej remisji . W tym badaniu zostanie przetestowana czułość in vitro klastra różnicowania 4 i klastera różnicowania 38 (CD4/CD38) wysoce oczyszczonego pochodzenia białaczkowego lub normalnego względem związku DIMATE. Celem będzie analiza wpływu DIMATE na parametry proliferacji, apoptozę, cytokininy wydzielnicze i ogólnie zmiany transkryptomiczne, w celu lepszego określenia indeksu terapeutycznego tego związku i określenia wszystkich prekursorowych norm hematopoetycznych i białaczkowe efekty komórkowe. Odwracalny efekt cytostatyczny DIMATE na normalne komórki, ale jego nieodwracalny efekt apoptotyczny na komórki nowotworowe jest zaletą, którą należy spróbować wyeliminować.