Оценка эффективности ингибитора альдегиддегидрогеназы (DIMATE) в популяции клеток, страдающих лейкемией или нормальным стволом (DIMATE)

Альдегиддегидрогеназы (АЛДГ) представляют собой клеточные ферменты, ответственные за детоксикацию альдегидов, образующихся в результате метаболизма эндогенных и экзогенных ксенобиотических компонентов клетки. Хотя считается, что АЛДГ играют важную роль в онкогенезе, необходимо уточнить роль активности АЛДГ в раковых стволовых клетках и, в частности, при остром лейкозе.

Несколько исследований показали, что ALDH являются мощными апоптогенными соединениями на нормальных или раковых клетках. Следовательно, поврежденные клетки и их повышенная активность АЛДГ не погибают в результате апоптоза, а становятся быстро пролиферирующими. Этот результат является правдоподобным механизмом «уклонения от апоптоза», характерного для многих раковых клеток.

На этой основе предлагается инновационный подход к химиотерапии рака путем ингибирования одного из механизмов защиты от апоптоза, т. е. повышения активности АЛДГ, за счет чего раковые клетки вовлекаются в преодоление летальных последствий поврежденных дорог. ALDH ингибиторов могут иметь непосредственное применение в качестве противораковых средств in vivo? Ограниченные экспериментальные данные, полученные до настоящего времени на ксенотрансплантатах опухолей человека у иммунодефицитных мышей, и отсутствие данных о токсикологии in vivo не позволяют напрямую перейти к клиническим испытаниям. Действительно, некоторые члены надсемейства ALDH конститутивно экспрессируются в некоторых жизненно важных органах, которые они защищают от вредного воздействия ксенобиотиков и неблагоприятных эндогенных метаболитов. Следовательно, если ALDH следует ингибировать, могут возникнуть побочные повреждения нормальных клеток. Однако, когда нормальные клетки не подверглись вредному воздействию, эти вредные метаболиты отсутствуют или находятся в очень малых количествах, что не требует высоких уровней активности ALDH и, следовательно, без вреда для ингибирования клетками этих ферментов.

С гематологической точки зрения представляется важным проверить терапевтический индекс ингибитора ALDH DIMATE между нормальными гемопоэтическими клетками и лейкемическими стволовыми клетками. Действительно, в патофизиологии острого лейкоза лейкозные стволовые клетки имеют большое значение, поскольку они гораздо более устойчивы к химиотерапии, чем более дифференцированные клетки, и, таким образом, вызывают высокую частоту рецидивов, наблюдаемую при остром лейкозе, несмотря на высокую частоту полной ремиссии, часто достигаемой. . В этом исследовании будет проверена in vitro чувствительность кластера дифференцировки 4 и кластера дифференцировки 38 (CD4/CD38), высокоочищенных лейкемического происхождения или нормальных, к соединению DIMATE. Цель будет заключаться в том, чтобы проанализировать влияние DIMATE на параметры пролиферации, апоптоза, цитокининов секрета и транскриптомных изменений в целом, чтобы лучше определить терапевтический индекс этого соединения и определить все предварительные гемопоэтические нормы. и лейкемические клеточные эффекты. Обратимый цитостатический эффект DIMATE на нормальные клетки, но его необратимый апоптотический эффект на раковые клетки является преимуществом, которое следует попытаться устранить.