Evaluación de la Eficacia de un Inhibidor de Aldehídos Deshidrogenasas (DIMATE) sobre Población Celular Leucémica o de Tallo Normal (DIMATE)

Las aldehídos deshidrogenasas (ALDH) son enzimas celulares responsables de desintoxicar el aldehído resultante del metabolismo de los componentes celulares xenobióticos endógenos y exógenos. Aunque se considera que las ALDH desempeñan un papel importante en la tumorigénesis, debe especificarse el papel de la actividad de la ALDH en las células madre cancerosas, y más concretamente en la leucemia aguda.

Varios estudios han demostrado que las ALDH son potentes compuestos apoptogénicos en células normales o cancerosas. Por lo tanto, las células que resultaron dañadas y su actividad ALDH aumentada no mueren por apoptosis sino que se vuelven altamente proliferantes. Este resultado es un mecanismo plausible para la "evasión de la apoptosis", una característica compartida por muchas células cancerosas.

Sobre esta base, se propone un enfoque innovador para la quimioterapia del cáncer a través de la inhibición de uno de los mecanismos protectores contra la apoptosis, es decir, el aumento de la actividad ALDH que las células cancerosas ponen involucradas en la superación de los efectos letales de las carreteras dañadas. ¿Los ALDH de los inhibidores pueden tener aplicación inmediata como anticancerígenos in vivo? Los limitados datos experimentales obtenidos hasta ahora sobre xenoinjertos de tumores humanos en ratones inmunodeficientes y la ausencia de datos sobre la toxicología in vivo no permiten el paso directo a ensayos clínicos. De hecho, algunos miembros de la superfamilia ALDH se expresan de manera constitutiva en algunos órganos vitales que protegen contra los efectos nocivos de los xenobióticos y los metabolitos endógenos adversos. En consecuencia, si se inhibieran las ALDH, podrían producirse daños colaterales para las células normales. Sin embargo, cuando las células normales no han sufrido exposición deletérea, estos metabolitos nocivos no se encuentran o en cantidades muy pequeñas, que no requieren altos niveles de actividad ALDH, y por lo tanto sin daño a la inhibición celular de estas enzimas.

Desde un punto de vista hematológico, parece fundamental probar el índice terapéutico del inhibidor de ALDH DIMATO entre las células hematopoyéticas normales y el tallo leucémico. De hecho, en la fisiopatología de la leucemia aguda, las células madre leucémicas son de gran importancia porque son mucho más resistentes a la quimioterapia que las células más diferenciadas y, por lo tanto, causan la alta tasa de recaída observada en la leucemia aguda a pesar de la alta tasa de remisión completa que a menudo se obtiene. . En este estudio se probará la sensibilidad in vitro del grupo de diferenciación 4 y del grupo de diferenciación 38 (CD4/CD38) altamente purificados de origen leucémico o normal al compuesto DIMATE. El objetivo será analizar los efectos del DIMATE sobre los parámetros de la proliferación, la apoptosa, las citoquininas de las secreciones y los cambios transcriptómicos en general, para definir mejor el índice terapéutico de este compuesto y determinar todas las normales hematopoyéticas precursoras. y efectos celulares leucémicos. El efecto citostático reversible de DIMATE sobre las células normales pero su efecto apoptótico irreversible sobre las células cancerosas es una ventaja a tratar de eliminar.