Avaliação da Eficácia de um Aldeído Inibidor Desidrogenases (DIMATE) na População Celular Leucêmica ou Tronco Normal (DIMATE)

As aldeídos desidrogenases (ALDHs) são enzimas celulares responsáveis ​​pela desintoxicação de aldeídos resultantes do metabolismo de constituintes celulares xenobióticos endógenos e exógenos. Embora as ALDHs sejam consideradas como desempenhando um papel importante na tumorigênese, o papel da atividade da ALDH nas células-tronco do câncer, e mais particularmente na leucemia aguda, deve ser especificado.

Vários estudos mostraram que as ALDHs são compostos apoptogênicos potentes em células normais ou cancerígenas. Portanto, as células que foram danificadas e sua atividade ALDH aumentada não morrem por apoptose, mas tornam-se altamente proliferativas. Este resultado é um mecanismo plausível para a "evasão da apoptose", uma característica compartilhada por muitas células cancerígenas.

Com base nisso, é proposta uma abordagem inovadora para a quimioterapia do câncer através da inibição de um dos mecanismos de proteção contra a apoptose, ou seja, o aumento da atividade de ALDH que as células cancerígenas colocam envolvidas na superação dos efeitos letais das vias danificadas. ALDHs de inibidores podem ter aplicação imediata como anti-câncer in vivo? Os dados experimentais limitados obtidos até agora em xenoenxertos de tumores humanos em camundongos imunodeficientes e a ausência de dados sobre a toxicologia in vivo não permitem a passagem direta para ensaios clínicos. De fato, alguns membros da superfamília ALDH são expressos constitutivamente em alguns órgãos vitais que protegem contra os efeitos deletérios de xenobióticos e metabólitos endógenos adversos. Conseqüentemente, se as ALDHs fossem inibidas, poderiam ocorrer danos colaterais para as células normais. No entanto, quando as células normais não sofreram exposição deletéria, esses metabólitos nocivos não são ou estão em quantidades muito pequenas, que não requerem altos níveis de atividade de ALDH e, portanto, sem prejuízo da inibição celular dessas enzimas.

Do ponto de vista hematológico, parece fundamental testar o índice terapêutico do inibidor de ALDH DIMATE entre células hematopoiéticas normais e células-tronco leucêmicas. De fato, na fisiopatologia da leucemia aguda, as células-tronco leucêmicas são de grande importância porque são muito mais resistentes à quimioterapia do que as células mais diferenciadas e, portanto, causam a alta taxa de recaída observada na leucemia aguda, apesar da alta taxa de remissão completa frequentemente obtida . Neste estudo, será testada a sensibilidade in vitro do cluster de diferenciação 4 e cluster de diferenciação 38 (CD4/CD38) altamente purificados de origem leucêmica ou normal ao composto DIMATE. O objetivo será analisar os efeitos do DIMATE sobre os parâmetros da proliferação, a apoptose, as citocininas de secreções e as alterações transcriptômicas em geral, a fim de melhor definir o índice terapêutico deste composto e determinar todos os normais hematopoiéticos precursores e efeitos celulares leucêmicos. O citostático reversível do efeito DIMATE nas células normais, mas o seu efeito apoptótico irreversível nas células cancerígenas é uma vantagem a tentar eliminar.