Utvärdering av effektiviteten av en aldehydhämmare dehydrogenaser (DIMATE) på cellpopulationen leukemi eller normal stam (DIMATE)

Aldehyddehydrogenaser (ALDH) är cellulära enzymer som är ansvariga för att avgifta aldehyd som härrör från metabolismen av endogena och exogena främlingsfientliga cellulära beståndsdelar. Även om ALDH anses spela en viktig roll vid tumörbildning, måste rollen för ALDH-aktivitet i cancerstamceller, och mer specifikt den för akut leukemi, specificeras.

Flera studier har visat att ALDH är potenta apoptogena föreningar på normala celler eller cancerceller. Därför dör inte cellerna som skadades och deras ökade ALDH-aktivitet av apoptos utan blir kraftigt prolifererande. Detta resultat är en rimlig mekanism för "undandragande av apoptos", en egenskap som delas av många cancerceller.

På grundval av detta föreslås ett innovativt tillvägagångssätt för cancerkemoterapi genom hämning av en av skyddsmekanismerna mot apoptos, dvs ökningen av ALDH-aktivitet än cancerceller som är involverade i att övervinna de dödliga effekterna av skadade vägar. ALDHs av inhibitorer de kan ha omedelbar tillämpning som anti-cancer in vivo? De begränsade experimentella data som hittills erhållits på humana tumörxenotransplantat i immunbristande möss och frånvaron av data om in vivo-toxicologin tillåter inte direkt övergång till kliniska prövningar. Vissa medlemmar av ALDH-superfamiljen uttrycks faktiskt konstitutivt i vissa vitala organ som de skyddar mot de skadliga effekterna av främlingsfientliga läkemedel och skadliga endogena metaboliter. Följaktligen, om ALDHs skulle hämmas, kan av de andra skadorna för de normala cellerna uppstå. Men när normala celler inte har genomgått skadlig exponering, är dessa skadliga metaboliter inte eller i mycket små mängder, som inte kräver höga nivåer av ALDH-aktivitet, och därför utan skada på inhiberingen av cellen av dessa enzymer.

Ur en hematologisk synvinkel förefaller det väsentligt att testa det terapeutiska indexet för hämmaren av ALDH DIMATE mellan normala hematopoetiska celler och leukemistammen. Faktum är att i patofysiologin för akut leukemi är leukemistamcellerna av stor betydelse eftersom de är mycket mer resistenta mot kemoterapi än mer differentierade celler och därmed orsakar den höga frekvensen av återfall som observeras vid akut leukemi trots den höga graden av fullständig remission som ofta erhålls . I denna studie kommer det att testas in vitro-känsligheten för klustret av differentiering 4 och klustret av differentiering 38 (CD4/CD38) mycket renat av leukemiskt ursprung eller normalt för DIMATE-föreningen. Målet kommer att vara att analysera effekterna av DIMATE på parametrarna för proliferation, apoptos, cytokininer i sekret och transkriptomiska förändringar i allmänhet, för att bättre definiera det terapeutiska indexet för denna förening och för att bestämma alla prekursoriska hematopoetiska normaler och leukemiska cellulära effekter. Den reversibla cytostatikan av DIMATE effekt på normala celler men dess irreversibla apoptotiska effekt på cancerceller är en fördel att försöka eliminera.