Evaluation de l'Efficacité d'un Aldéhyde Inhibiteur des Déshydrogénases (DIMATE) sur la Population Cellulaire Leucémique ou Souche Normale (DIMATE)

Les aldéhydes déshydrogénases (ALDH) sont des enzymes cellulaires responsables de la détoxification de l'aldéhyde résultant du métabolisme des constituants cellulaires xénobiotiques endogènes et exogènes. Bien que les ALDH soient considérées comme jouant un rôle important dans la tumorigenèse, le rôle de l'activité ALDH dans les cellules souches cancéreuses, et plus particulièrement celle de la leucémie aiguë doit être précisé.

Plusieurs études ont montré que les ALDH sont de puissants composés apoptogéniques sur les cellules normales ou cancéreuses. Par conséquent, les cellules endommagées et leur activité ALDH accrue ne meurent pas par apoptose mais deviennent hautement proliférantes. Ce résultat est un mécanisme plausible pour "l'évasion de l'apoptose", une caractéristique partagée par de nombreuses cellules cancéreuses.

Sur cette base, il est proposé une approche innovante de la chimiothérapie anticancéreuse par l'inhibition d'un des mécanismes de protection contre l'apoptose, à savoir l'augmentation de l'activité ALDH que les cellules cancéreuses mettent en jeu pour surmonter les effets létaux des routes endommagées. Des inhibiteurs de l'ALDH peuvent-ils avoir une application immédiate comme anticancéreux in vivo ? Les données expérimentales limitées obtenues à ce jour sur les xénogreffes de tumeurs humaines chez des souris immunodéficientes et l'absence de données sur la toxicologie in vivo ne permettent pas le passage direct aux essais cliniques. En effet, certains membres de la superfamille ALDH sont exprimés de manière constitutive dans certains organes vitaux qu'ils protègent contre les effets délétères des xénobiotiques et des métabolites endogènes indésirables. Par conséquent, si les ALDH devaient être inhibées, des dommages collatéraux pour les cellules normales pourraient survenir. Cependant, lorsque les cellules normales n'ont pas subi d'exposition délétère, ces métabolites nocifs ne le sont pas ou en très faible quantité, qui ne nécessitent pas des niveaux élevés d'activité ALDH, et donc sans nuire à l'inhibition cellulaire de ces enzymes.

D'un point de vue hématologique, il semble indispensable de tester l'index thérapeutique de l'inhibiteur de l'ALDH DIMATE entre cellules hématopoïétiques normales et souche leucémique. En effet, dans la physiopathologie des leucémies aiguës, les cellules souches leucémiques ont une importance majeure car elles sont beaucoup plus résistantes à la chimiothérapie que les cellules plus différenciées et provoquent ainsi le taux élevé de rechute observé dans les leucémies aiguës malgré le taux élevé de rémission complète souvent obtenu . Dans cette étude, il sera testé in vitro la sensibilité du cluster de différenciation 4 et du cluster de différenciation 38 (CD4/CD38) hautement purifiés d'origine leucémique ou normaux au composé DIMATE. L'objectif sera d'analyser les effets du DIMATE sur les paramètres de la prolifération, l'apoptose, les cytokinines des sécrétions et les changements transcriptomiques en général, afin de mieux définir l'index thérapeutique de ce composé et de déterminer tous les précurseurs normaux hématopoïétiques et les effets cellulaires leucémiques. L'effet cytostatique réversible du DIMATE sur les cellules normales mais son effet apoptotique irréversible sur les cellules cancéreuses est un avantage à tenter d'éliminer.