Evaluering av effektiviteten av en aldehydhemmer dehydrogenaser (DIMATE) på cellepopulasjonen leukemi eller normal stamme (DIMATE)

Aldehyddehydrogenaser (ALDH) er cellulære enzymer som er ansvarlige for å avgifte aldehyd som følge av metabolismen av endogene og eksogene xenobiotiske cellulære bestanddeler. Selv om ALDH anses å spille en viktig rolle i tumorigenese, må rollen til ALDH-aktivitet i kreftstamceller, og mer spesielt den for akutt leukemi, spesifiseres.

Flere studier har vist at ALDH er potente apoptogene forbindelser på normale celler eller kreftceller. Derfor dør ikke cellene som ble skadet og deres økte ALDH-aktivitet ved apoptose, men blir svært prolifererende. Dette resultatet er en plausibel mekanisme for "unndragelse av apoptose", en egenskap som deles av mange kreftceller.

På dette grunnlaget foreslås det en innovativ tilnærming til kreftkjemoterapi gjennom hemming av en av de beskyttende mekanismene mot apoptose, dvs. økningen i ALDH-aktivitet enn kreftceller er involvert i å overvinne de dødelige effektene av skadede veier. ALDHer av hemmere de kan ha umiddelbar anvendelse som anti-kreft in vivo? De begrensede eksperimentelle dataene som er oppnådd så langt på humane tumor xenotransplantater i immundefekte mus og fraværet av data om in vivo toksikologi tillater ikke direkte overgang til kliniske studier. Faktisk er noen medlemmer av ALDH-superfamilien uttrykt konstitutivt i noen vitale organer som de beskytter mot de skadelige effektene av xenobiotika og ugunstige endogene metabolitter. Følgelig, hvis ALDH-er skulle hemmes, kan sideskadene for de normale cellene oppstå. Men når normale celler ikke har gjennomgått skadelig eksponering, er disse skadelige metabolittene ikke eller i svært små mengder, som ikke krever høye nivåer av ALDH-aktivitet, og derfor uten skade på cellehemmingen av disse enzymene.

Fra et hematologisk synspunkt virker det viktig å teste den terapeutiske indeksen til inhibitoren av ALDH DIMATE mellom normale hematopoietiske celler og leukemistammen. Faktisk, i patofysiologien til akutt leukemi, er leukemi-stamcellene av stor betydning fordi de er mye mer motstandsdyktige mot kjemoterapi enn mer differensierte celler og dermed forårsaker den høye frekvensen av tilbakefall observert ved akutt leukemi til tross for den høye frekvensen av fullstendig remisjon som ofte oppnås. . I denne studien vil det bli testet in vitro-sensitiviteten til klyngen av differensiering 4 og klyngen av differensiering 38 (CD4/CD38) sterkt renset av leukemisk opprinnelse eller normal til DIMATE-forbindelsen. Målet vil være å analysere effektene av DIMATE på parametrene for proliferasjon, apoptosen, cytokininene til sekresjoner og transkriptomiske endringer generelt, for bedre å definere den terapeutiske indeksen til denne forbindelsen og for å bestemme alle forløpende hematopoietiske normaler. og leukemiske cellulære effekter. Den reversible cytostatiske effekten av DIMATE på normale celler, men dens irreversible apoptotiske effekt på kreftceller er en fordel å prøve å eliminere.