細胞集団白血病幹細胞または正常幹細胞に対するアルデヒド阻害剤デヒドロゲナーゼ (DIMATE) の有効性の評価 (DIMATE)

アルデヒドデヒドロゲナーゼ (ALDH) は、内因性および外因性生体異物細胞成分の代謝によって生じるアルデヒドの解毒を担う細胞酵素です。 ALDH は腫瘍形成において重要な役割を果たしていると考えられていますが、癌幹細胞における ALDH 活性の役割、特に急性白血病における ALDH 活性の役割を特定する必要があります。

いくつかの研究では、ALDH が正常細胞または癌細胞に対する強力なアポトーシス誘発性化合物であることが示されています。 したがって、損傷を受けてALDH活性が増加した細胞は、アポトーシスによって死滅せず、高度に増殖するようになります。 この結果は、多くのがん細胞に共通する特徴である「アポトーシスの回避」のメカニズムとして考えられます。

これに基づいて、アポトーシスに対する防御機構の1つ、つまり損傷した道路の致死的影響の克服に関与するがん細胞よりもALDH活性が増加することを阻害することによる、がん化学療法への革新的なアプローチが提案されています。 阻害剤の ALDH は、生体内で抗がん剤として即時に応用できる可能性がありますか? 免疫不全マウスにおけるヒト腫瘍異種移植片に関してこれまでに得られた実験データは限られており、生体内毒物学に関するデータがないため、臨床試験に直接進むことはできない。 実際、ALDH スーパーファミリーの一部のメンバーは、生体異物や有害な内因性代謝産物の悪影響から保護する重要な臓器で構成的に発現しています。 したがって、ALDH を阻害すると、正常細胞に付随的な損傷が発生する可能性があります。 しかし、正常な細胞が有害な曝露を受けていない場合、これらの有害な代謝産物は存在しないか、または非常に少量であり、高レベルの ALDH 活性を必要としないため、これらの酵素の細胞阻害に害を及ぼすことはありません。

血液学的観点からは、ALDH DIMATE 阻害剤の治療指数を正常な造血細胞と白血病幹細胞の間で試験することが不可欠であると考えられます。 実際、急性白血病の病態生理学において、白血病幹細胞は非常に重要である。なぜなら、白血病幹細胞は、より分化した細胞よりも化学療法に対する耐性がはるかに高く、したがって、高い完全寛解率が得られることが多いにもかかわらず、急性白血病で観察される高い再発率を引き起こすからである。 。 この研究では、白血病由来の高度に精製された、または DIMATE 化合物に対して正常な分化クラスター 4 および分化クラスター 38 (CD4/CD38) の in vitro 感受性をテストします。 目的は、この化合物の治療指数をより明確に定義し、すべての前駆造血正常値を決定するために、増殖、アポトーシス、分泌物のサイトカイニン、およびトランスクリプトームの変化一般のパラメーターに対する DIMATE の影響を分析することです。そして白血病細胞への影響。 DIMATE の可逆的な細胞増殖抑制作用は正常細胞には影響しますが、がん細胞に対する不可逆的なアポトーシス作用は排除しようとする利点があります。