Bewertung der Wirksamkeit eines Aldehyd-Inhibitor-Dehydrogenasen (DIMATE) auf die Zellpopulation leukämischer oder normaler Stammzellen (DIMATE)

Aldehyddehydrogenasen (ALDHs) sind zelluläre Enzyme, die für die Entgiftung von Aldehyden verantwortlich sind, die beim Stoffwechsel endogener und exogener xenobiotischer Zellbestandteile entstehen. Obwohl angenommen wird, dass ALDHs eine wichtige Rolle bei der Tumorentstehung spielen, muss die Rolle der ALDH-Aktivität in Krebsstammzellen und insbesondere bei akuter Leukämie spezifiziert werden.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass ALDHs wirksame apoptogene Verbindungen auf normalen Zellen oder Krebszellen sind. Daher sterben die geschädigten Zellen und ihre erhöhte ALDH-Aktivität nicht durch Apoptose, sondern vermehren sich stark. Dieses Ergebnis ist ein plausibler Mechanismus für die „Umgehung der Apoptose“, eine Eigenschaft, die viele Krebszellen gemeinsam haben.

Auf dieser Grundlage wird ein innovativer Ansatz zur Krebs-Chemotherapie durch Hemmung eines der Schutzmechanismen gegen Apoptose vorgeschlagen, d. h. die Erhöhung der ALDH-Aktivität gegenüber Krebszellen, die an der Überwindung der tödlichen Auswirkungen beschädigter Straßen beteiligt sind. Können ALDHs oder Inhibitoren eine unmittelbare Anwendung als Anti-Krebs-Inhibitor in vivo haben? Die begrenzten experimentellen Daten, die bisher zu menschlichen Tumor-Xenotransplantaten in immundefizienten Mäusen erhalten wurden, und das Fehlen von Daten zur In-vivo-Toxikologie erlauben keinen direkten Übergang zu klinischen Studien. Tatsächlich werden einige Mitglieder der ALDH-Superfamilie konstitutiv in einigen lebenswichtigen Organen exprimiert, die sie vor den schädlichen Auswirkungen von Xenobiotika und schädlichen endogenen Metaboliten schützen. Folglich könnten bei einer Hemmung der ALDHs Kollateralschäden für die normalen Zellen auftreten. Wenn normale Zellen jedoch keiner schädlichen Belastung ausgesetzt waren, sind diese schädlichen Metaboliten nicht oder nur in sehr geringen Mengen vorhanden, was kein hohes Maß an ALDH-Aktivität erfordert, und daher ohne Beeinträchtigung der Zellhemmung dieser Enzyme.

Aus hämatologischer Sicht erscheint es wichtig, den therapeutischen Index des Inhibitors von ALDH DIMATE zwischen normalen hämatopoetischen Zellen und leukämischen Stammzellen zu testen. In der Pathophysiologie der akuten Leukämie sind die Leukämie-Stammzellen tatsächlich von großer Bedeutung, da sie viel resistenter gegen Chemotherapie sind als differenziertere Zellen und daher die hohe Rückfallrate verursachen, die bei akuter Leukämie trotz der häufig erreichten hohen Rate an vollständiger Remission beobachtet wird . In dieser Studie wird die In-vitro-Empfindlichkeit des Differenzierungsclusters 4 und des Differenzierungsclusters 38 (CD4/CD38) getestet, die hochgereinigt leukämischen Ursprungs sind oder normal gegenüber der DIMATE-Verbindung sind. Das Ziel besteht darin, die Auswirkungen von DIMATE auf die Parameter der Proliferation, der Apoptose, der Zytokinine der Sekrete und der transkriptomischen Veränderungen im Allgemeinen zu analysieren, um den therapeutischen Index dieser Verbindung besser zu definieren und alle vorläufigen hämatopoetischen Normalwerte zu bestimmen und leukämische zelluläre Wirkungen. Die reversible zytostatische Wirkung von DIMATE auf normale Zellen, aber die irreversible apoptotische Wirkung auf Krebszellen ist ein Vorteil, den es zu beseitigen gilt.