Evaluatie van de effectiviteit van een aldehyde-remmer dehydrogenases (DIMATE) op de celpopulatie leukemie of normale stam (DIMATE)

Aldehydedehydrogenasen (ALDH's) zijn cellulaire enzymen die verantwoordelijk zijn voor het ontgiften van aldehyde als gevolg van het metabolisme van endogene en exogene xenobiotische cellulaire bestanddelen. Hoewel wordt aangenomen dat ALDH's een belangrijke rol spelen bij het ontstaan ​​van tumoren, moet de rol van ALDH-activiteit in kankerstamcellen, en meer in het bijzonder die van acute leukemie, worden gespecificeerd.

Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat ALDH's krachtige apoptogene verbindingen zijn op normale of kankercellen. Daarom sterven de cellen die beschadigd waren en hun verhoogde ALDH-activiteit niet door apoptose, maar worden ze zeer prolifererend. Dit resultaat is een plausibel mechanisme voor het "omzeilen van apoptose", een kenmerk dat door veel kankercellen wordt gedeeld.

Op basis hiervan wordt een innovatieve benadering van kankerchemotherapie voorgesteld door remming van een van de beschermende mechanismen tegen apoptose, namelijk de toename van de ALDH-activiteit die kankercellen inzetten bij het overwinnen van de dodelijke effecten van beschadigde wegen. ALDH's van remmers kunnen ze onmiddellijk worden toegepast als kankerbestrijding in vivo? De beperkte experimentele gegevens die tot nu toe zijn verkregen over xenotransplantaten van menselijke tumoren in immunodeficiënte muizen en het ontbreken van gegevens over de in vivo toxicologie laten geen directe doorgang naar klinische proeven toe. Sommige leden van de ALDH-superfamilie komen inderdaad constitutief tot expressie in sommige vitale organen die ze beschermen tegen de schadelijke effecten van xenobiotica en ongunstige endogene metabolieten. Bijgevolg, als ALDH's zouden worden geremd, zou een van de bijkomende schade voor de normale cellen kunnen optreden. Wanneer normale cellen echter geen schadelijke blootstelling hebben ondergaan, zijn deze schadelijke metabolieten niet of in zeer kleine hoeveelheden, die geen hoge niveaus van ALDH-activiteit vereisen, en daarom zonder schade aan de celremming van deze enzymen.

Vanuit hematologisch oogpunt lijkt het essentieel om de therapeutische index van de remmer van ALDH DIMATE te testen tussen normale hematopoëtische cellen en leukemische stam. In de pathofysiologie van acute leukemie zijn de leukemiestamcellen inderdaad van groot belang omdat ze veel resistenter zijn tegen chemotherapie dan meer gedifferentieerde cellen en dus de hoge mate van terugval veroorzaken die wordt waargenomen bij acute leukemie, ondanks de hoge mate van volledige remissie die vaak wordt verkregen. . In deze studie zal de in vitro gevoeligheid worden getest van de cluster van differentiatie 4 en cluster van differentiatie 38 (CD4/CD38) sterk gezuiverd van leukemische oorsprong of normaal voor de DIMATE-verbinding. Het doel zal zijn om de effecten van DIMATE op de parameters van de proliferatie, de apoptose, de cytokininen van secreties en de transcriptomische veranderingen in het algemeen te analyseren, om de therapeutische index van deze verbinding beter te definiëren en om alle voorlopers van hematopoëtische normalen te bepalen. en leukemische cellulaire effecten. Het omkeerbare cytostatische effect van DIMATE op normale cellen, maar het onomkeerbare apoptotische effect ervan op kankercellen is een voordeel om te proberen te elimineren.