Evaluering af effektiviteten af ​​en aldehydhæmmer dehydrogenaser (DIMATE) på cellepopulationen leukæmi eller normal stamme (DIMATE)

Aldehyddehydrogenaser (ALDH'er) er cellulære enzymer, der er ansvarlige for at afgifte aldehyd, der er et resultat af metabolismen af ​​endogene og eksogene xenobiotiske cellulære bestanddele. Selvom ALDH'er anses for at spille en vigtig rolle i tumorigenese, skal ALDH-aktivitetens rolle i cancerstamceller og mere specifikt den akutte leukæmi specificeres.

Adskillige undersøgelser har vist, at ALDH'er er potente apoptogene forbindelser på normale celler eller cancerceller. Derfor dør de beskadigede celler og deres øgede ALDH-aktivitet ikke ved apoptose, men bliver stærkt prolifererende. Dette resultat er en plausibel mekanisme for "unddragelse af apoptose", en egenskab, der deles af mange kræftceller.

På dette grundlag foreslås det en innovativ tilgang til cancerkemoterapi gennem hæmning af en af ​​de beskyttende mekanismer mod apoptose, dvs. stigningen i ALDH-aktivitet end kræftceller involveret i at overvinde de dødelige virkninger af beskadigede veje. ALDH'er af inhibitorer de kan have øjeblikkelig anvendelse som anti-cancer in vivo? De begrænsede eksperimentelle data opnået hidtil på humane tumorxenotransplantater i immundefekte mus og fraværet af data om in vivo toksikologi tillader ikke direkte passage til kliniske forsøg. Faktisk er nogle medlemmer af ALDH-superfamilien udtrykt konstitutivt i nogle vitale organer, de beskytter mod de skadelige virkninger af xenobiotika og ugunstige endogene metabolitter. Hvis ALDH'er skulle hæmmes, kan der følgelig opstå sikkerhedsskader for de normale celler. Men når normale celler ikke har undergået skadelig eksponering, er disse skadelige metabolitter ikke eller i meget små mængder, som ikke kræver høje niveauer af ALDH-aktivitet, og derfor uden skade på inhiberingen af ​​cellen af ​​disse enzymer.

Fra et hæmatologisk synspunkt forekommer det væsentligt at teste det terapeutiske indeks for inhibitoren af ​​ALDH DIMATE mellem normale hæmatopoietiske celler og leukæmistammen. I patofysiologien af ​​akut leukæmi er leukæmi-stamcellerne faktisk af stor betydning, fordi de er meget mere modstandsdygtige over for kemoterapi end mere differentierede celler og dermed forårsager den høje frekvens af tilbagefald, der observeres ved akut leukæmi på trods af den høje grad af fuldstændig remission, der ofte opnås. . I denne undersøgelse vil det blive testet in vitro-følsomhed af klyngen af ​​differentiering 4 og klyngen af ​​differentiering 38 (CD4/CD38) meget oprenset af leukæmisk oprindelse eller normal til DIMATE-forbindelsen. Målet vil være at analysere virkningerne af DIMATE på parametrene for proliferationen, apoptosen, cytokininerne af sekreter og de transkriptomiske ændringer generelt for bedre at definere det terapeutiske indeks af denne forbindelse og for at bestemme alle de prækursoriske hæmatopoietiske normaler og leukæmiske cellulære virkninger. Den reversible cytostatika af DIMATE effekt på normale celler, men dens irreversible apoptotiske effekt på cancerceller er en fordel at forsøge at eliminere.