Hodnocení účinnosti aldehydových inhibitorů dehydrogenáz (DIMATE) na leukemickou nebo normální buněčnou populaci kmene (DIMATE)

Aldehyddehydrogenázy (ALDH) jsou buněčné enzymy odpovědné za detoxikaci aldehydu, který je výsledkem metabolismu endogenních a exogenních xenobiotických buněčných složek. Ačkoli se má za to, že ALDH hrají důležitou roli v tumorigenezi, musí být specifikována role aktivity ALDH v rakovinných kmenových buňkách, a konkrétněji v případě akutní leukémie.

Několik studií ukázalo, že ALDH jsou silné apoptogenní sloučeniny na normálních nebo rakovinných buňkách. Proto buňky, které byly poškozeny, a jejich zvýšená aktivita ALDH neodumírají apoptózou, ale stávají se vysoce proliferujícími. Tento výsledek je pravděpodobným mechanismem pro „únik apoptózy“, což je charakteristika sdílená mnoha rakovinnými buňkami.

Na tomto základě je navržen inovativní přístup k chemoterapii rakoviny prostřednictvím inhibice jednoho z ochranných mechanismů proti apoptóze, tj. zvýšení aktivity ALDH, než jaké se rakovinné buňky podílejí na překonávání letálních účinků poškozených silnic. ALDH inhibitorů, které mohou mít okamžité použití jako protirakovinné in vivo? Omezené experimentální údaje, které byly dosud získány na xenoimplantátech lidských nádorů u imunodeficientních myší, a absence údajů o toxikologii in vivo neumožňují přímý průchod do klinických studií. Někteří členové nadrodiny ALDH jsou skutečně exprimováni konstitutivně v některých životně důležitých orgánech, které chrání před škodlivými účinky xenobiotik a nežádoucích endogenních metabolitů. V důsledku toho, pokud by měly být ALDH inhibovány, mohlo by dojít k vedlejšímu poškození normálních buněk. Pokud však normální buňky nebyly vystaveny škodlivé expozici, tyto škodlivé metabolity nejsou nebo jsou ve velmi malých množstvích, které nevyžadují vysoké úrovně aktivity ALDH, a proto bez poškození inhibice buněk těmito enzymy.

Z hematologického hlediska se zdá zásadní testovat terapeutický index inhibitoru ALDH DIMATE mezi normálními hematopoetickými buňkami a leukemickým kmenem. V patofyziologii akutní leukémie mají leukemické kmenové buňky skutečně velký význam, protože jsou mnohem odolnější vůči chemoterapii než diferencovanější buňky, a proto způsobují vysokou míru relapsů pozorovanou u akutní leukémie navzdory vysoké míře úplné remise, které se často dosahuje. . V této studii bude testována in vitro citlivost shluku diferenciace 4 a shluku diferenciace 38 (CD4/CD38) vysoce purifikovaných leukemického původu nebo normálních ke sloučenině DIMATE. Cílem bude analyzovat účinky DIMATE na parametry proliferace, apoptózu, cytokininy sekretů a transkriptomické změny obecně, aby bylo možné lépe definovat terapeutický index této sloučeniny a určit všechny prekurzorové hematopoetické normály. a leukemické buněčné účinky. Reverzibilní cytostatický účinek DIMATE na normální buňky, ale jeho ireverzibilní apoptotický účinek na rakovinné buňky je výhodou pokusit se eliminovat.