세포 집단 백혈병 또는 정상 줄기에 대한 알데히드 억제제 탈수소효소(DIMATE)의 효과 평가 (DIMATE)

알데하이드 탈수소효소(ALDH)는 내인성 및 외인성 생체이물 세포 성분의 대사로 인한 알데하이드 해독을 담당하는 세포 효소입니다. ALDH는 종양 형성에 중요한 역할을 하는 것으로 간주되지만, 암 줄기 세포에서 ALDH 활성의 역할, 특히 급성 백혈병의 역할이 지정되어야 합니다.

여러 연구에서 ALDH가 정상 세포나 암세포에서 강력한 세포자살 화합물임을 보여주었습니다. 따라서 손상된 세포와 ALDH 활성이 증가된 세포는 세포사멸에 의해 죽지 않고 고도로 증식하게 됩니다. 이 결과는 많은 암세포가 공유하는 특성인 "세포사멸의 회피"에 대한 그럴듯한 메커니즘입니다.

이를 바탕으로 손상된 도로의 치명적인 영향을 극복하는 데 관여하는 암세포보다 ALDH 활성을 증가시키는 세포 사멸에 대한 보호 메커니즘 중 하나를 억제함으로써 암 화학 요법에 대한 혁신적인 접근을 제안합니다. 억제제의 ALDH는 생체 내 항암제로서 즉시 적용할 수 있습니까? 면역결핍 마우스의 인간 종양 이종이식에 대해 지금까지 얻은 제한된 실험 데이터와 생체 내 독성에 대한 데이터의 부재로 인해 임상 시험에 직접 통과할 수 없습니다. 실제로, ALDH 수퍼패밀리의 일부 구성원은 생체이물의 유해한 효과 및 불리한 내인성 대사산물로부터 보호하는 일부 필수 기관에서 구성적으로 발현됩니다. 결과적으로 ALDH를 억제하면 정상 세포에 대한 부수적 손상이 발생할 수 있습니다. 그러나 정상 세포가 유해한 노출을 겪지 않은 경우 이러한 유해한 대사 산물은 없거나 매우 적은 양으로 높은 수준의 ALDH 활성을 필요로 하지 않으므로 이러한 효소의 세포 억제에 해를 끼치지 않습니다.

혈액학적 관점에서 정상 조혈모세포와 백혈병 줄기세포 사이에서 ALDH DIMATE 억제제의 치료지수를 시험하는 것이 필수적으로 보인다. 실제로, 급성 백혈병의 병태생리학에서 백혈병 줄기 세포는 분화된 세포보다 화학 요법에 훨씬 더 저항성이 있어 종종 얻어지는 높은 완전 관해율에도 불구하고 급성 백혈병에서 관찰되는 높은 재발률을 유발하기 때문에 매우 중요합니다. . 이 연구에서는 DIMATE 화합물에 정상 또는 백혈병 기원의 고도로 정제된 분화 4 클러스터 및 분화 38 클러스터(CD4/CD38)의 시험관 내 감도를 테스트할 것입니다. 목표는 이 화합물의 치료 지수를 더 잘 정의하고 모든 전조 조혈 정상을 결정하기 위해 증식, 아폽토즈, 분비물의 사이토키닌 및 일반적으로 전사체 변화의 매개변수에 대한 DIMATE의 효과를 분석하는 것입니다. 및 백혈병 세포 효과. 정상 세포에 대한 DIMATE 효과의 가역적 세포증식 억제 효과는 암세포에 대한 비가역적 세포사멸 효과가 제거하려고 시도하는 이점입니다.