Makrofagifenotyyppi tyypin 2 diabeetikoilla sydäninfarktin jälkeen ja erittyneiden miRNA:iden mahdollinen rooli

Tyypin 2 diabeteksen esiintyvyys kasvaa tasaisesti. Diabetespotilaat, sydän- ja verisuonikomplikaatiot (kuten sydäninfarkti (MI)) ovat yleisempiä ja vakavampia kuin ei-diabeettiset. Käytettävissä olevilla diabeteslääkkeillä on vain vähän tai ei ollenkaan vaikutusta sydän- ja verisuonitapahtumien ilmaantuvuuteen. Siksi diabeetikoilla on kiireellisesti kehitettävä uusia terapeuttisia strategioita sydäninfarktin esiintymisen vähentämiseksi tai seurausten rajoittamiseksi.

Kahden viikon aikana sydäninfarktin jälkeen monosyytit/makrofagit ovat eniten edustettuina iskeemisissä sydänkudossoluissa. Monosyyttien/makrofagien infiltraatio infarktin jälkeen on kaksivaiheinen prosessi. Ensimmäisessä vaiheessa monosyytit / makrofagit M1 edistävät ruoansulatusvaurioita ja monosyytit / makrofagit M2 edistävät angiogeneesiä, kollageenin kertymistä ja kudosten korjausta. Optimaalinen korjaus sydäninfarktin jälkeen riippuu monosyyttien ja makrofagien tehokkaasta rekrytoinnista. M1-siirtymä, joka tarvitaan vaurioituneen kudoksen sulattamiseen, ja M2-makrofagit, jotka ovat välttämättömiä kudoksen korjaamiseksi. Näiden kahden fenotyypin M1 ja M2 välistä tasapainoa säätelevät erilaiset modulaattorit, kuten transkriptiotekijät, solun miRNA ja solunulkoinen miRNA, jotka sisältyvät mikrovesikkeleihin (MV:t). Mielenkiintoista on, että olennaisesti johdettuja monosyyttejä ja verihiutaleita kiertävät plasman MV:t sisältävät miRNA:ta ja ne ovat heikentyneet tulehduksen tai erilaisten patologisten tilanteiden (kuten IDM) aikana. Lisäksi aineenvaihduntahäiriöt, kuten hyperkolesterolemia (usein diabetekseen liittyvä), vaikuttavat siirtymiseen M1-vasteesta M2-vasteeseen ja vaste viivästyttää sydämen korjausta. Tähän mennessä mekanismeja, jotka ohjaavat M1 / ​​M2-siirtymää sydämen tasolla, ei ole selvitetty. Lisäksi krooniseen matala-asteiseen tulehdukseen johtavan diabeteksen vaikutusta ei tutkita. Immuunivasteen kohdistaminen edistämällä M1/M2-siirtymää MI:n jälkeen voisi olla innovatiivinen terapeuttinen lähestymistapa. Tarvitaan kuitenkin parempi karakterisointi M1- ja M2-makrofagien vasteesta MI:n jälkeen ja mekanismeista, joilla ne edistävät kudosten uudelleenmuodostumista ja diabeteksen vaikutusta. Tavoitteena on tutkia, miten diabetes muuttaa MI:n jälkeisiä fenotyyppejä/makrofagien toimintoja ja selvittää erittyneiden MV:iden sisältämien miRNA:iden mahdollista roolia M1/M2-siirtymässä MI:n jälkeen.

Monosyytit/makrofagit henkilöistä, joilla on normaali verensokeri tai diabetes ja joille tehtiin IDM (10 ryhmää kohti), karakterisoidaan fenotyyppisesti. Niiden kyky tuottaa MV:itä analysoidaan. Nämä MV:t testataan toiminnallisesti niiden kyvyn suhteen suunnata terveiden vastaanottajien monosyyttien polarisaatiota. Näiden MV:iden sisältö miRNA:iden suhteen analysoidaan yksityiskohtaisesti. Bioinformatiikan analyysillä valitaan joitain kiinnostavia miRNA:ita (niiden runsauden ja kohdegeenien perusteella). Nämä miRNA:t yli-ilmentyvät makrofageissa ja näiden solujen tuottamat MV:t analysoidaan niiden kyvyn suhteen moduloida monosyyttien vastaanottajien erilaistumista. Lopuksi näiden mielenkiinnon kohteena olevien miRNA:iden verenkierrossa mitataan 1 vuoden IDM:n jälkeen ja ne korreloidaan potilaiden kliinisen fenotyypin kanssa (uusiutuminen, rytmihäiriöt, sydämen vajaatoiminta). Viime kädessä tavoitteena on tunnistaa VM:t, jotka voivat edistää monosyyttien erilaistumista vaihtoehtoiseen fenotyyppiin, ja tunnistaa tästä vaikutuksesta vastuussa olevat miRNA:t. Tämä voisi auttaa tulevaisuudessa yksilöllä, jolla on heikentynyt monosyyttien kyky erilaistua vaihtoehtoisesti, se voi muuttua lisäämällä mielenkiinnon kohteena olevaa miRNA:ta injektoimaan uudelleen tai injektoimaan mielenkiinnon kohteena olevan miRNA:n sisältävän MV-makrofagin ja siten korjaamaan erilaistumisvirheen.