Fenotyp makrofagów u chorych na cukrzycę typu 2 po zawale mięśnia sercowego i potencjalna rola wydzielanych miRNA

Częstość występowania cukrzycy typu 2 stale rośnie. U pacjentów z cukrzycą powikłania sercowo-naczyniowe (takie jak zawał mięśnia sercowego (MI)) są częstsze i cięższe niż u osób bez cukrzycy. Dostępne terapie przeciwcukrzycowe mają niewielki lub żaden wpływ na częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych. Dlatego pilne jest opracowanie u diabetyków nowych strategii terapeutycznych w celu zmniejszenia częstości występowania MI lub ograniczenia jego następstw.

W ciągu dwóch tygodni po zawale monocyty/makrofagi są najbardziej reprezentowane w niedokrwiennych komórkach tkanki serca. Naciek monocytów/makrofagów po zawale serca jest procesem dwufazowym. W pierwszej fazie monocyty/makrofagi M1 promują obszary uszkodzone przez trawienie, a monocyty/makrofagi M2 interweniują, promując angiogenezę, odkładanie kolagenu i przyczyniając się do naprawy tkanek. Optymalna naprawa po zawale mięśnia sercowego zależy od skutecznej rekrutacji monocytów i makrofagów przejścia M1 potrzebnego do strawienia uszkodzonej tkanki oraz makrofagów M2 niezbędnych do naprawy tkanki. Równowaga między tymi dwoma fenotypami M1 i M2 jest kontrolowana przez różne modulatory, takie jak czynniki transkrypcyjne, komórkowe miRNA i zewnątrzkomórkowe miRNA zawarte w mikropęcherzykach (MV). Co ciekawe, krążące w osoczu MV zasadniczo pochodzące z monocytów i płytek krwi zawierają miRNA i są upośledzone przez stan zapalny lub podczas różnych sytuacji patologicznych (takich jak IDM). Ponadto zaburzenia metaboliczne, takie jak hipercholesterolemia (często związana z cukrzycą), wpływają na przejście od odpowiedzi M1 do M2 i opóźniają naprawę serca. Do tej pory mechanizmy kontrolujące przejście M1 / ​​M2 na poziomie serca nie zostały wyjaśnione. Ponadto nie zbadano wpływu cukrzycy, która prowadzi do przewlekłego zapalenia o niskim stopniu złośliwości. Ukierunkowanie na odpowiedź immunologiczną poprzez promowanie przejścia M1/M2 po MI może być innowacyjnym podejściem terapeutycznym. Potrzebne jest jednak lepsze scharakteryzowanie odpowiedzi makrofagów M1 i M2 po zawale serca oraz mechanizmów, dzięki którym przyczyniają się one do przebudowy tkanek i wpływu cukrzycy. Celem jest zbadanie, w jaki sposób fenotypy/funkcje makrofagów po MI są zmieniane przez cukrzycę oraz określenie potencjalnej roli miRNA zawartych w wydzielanych MV w przemianie M1/M2 po MI.

Monocyty/makrofagi od osobników z prawidłowym poziomem cukru we krwi lub cukrzycą, którzy przeszli IDM (10 na grupę) zostaną scharakteryzowane fenotypowo. Ich zdolność do produkcji MV zostanie przeanalizowana. Te MV zostaną przetestowane funkcjonalnie pod kątem ich zdolności do orientowania polaryzacji monocytów zdrowych biorców. Zawartość tych MV pod względem miRNA zostanie szczegółowo przeanalizowana. Za pomocą analizy bioinformatycznej wybrane zostaną niektóre miRNA będące przedmiotem zainteresowania (w oparciu o ich obfitość i docelowe geny). Te miRNA ulegają nadekspresji w makrofagach, a MV wytwarzane przez te komórki będą analizowane pod kątem ich zdolności do modulowania różnicowania monocytów-biorców. Wreszcie poziomy krążących miRNA będących przedmiotem zainteresowania zostaną zmierzone po 1 roku IDM i zostaną skorelowane z fenotypem klinicznym pacjentów (nawroty, arytmie, niewydolność serca). Ostatecznie celem jest zidentyfikowanie maszyn wirtualnych, które mogą promować różnicowanie monocytów do alternatywnego fenotypu i zidentyfikowanie miRNA odpowiedzialnych za ten efekt. Może to pomóc w przyszłości, u osobnika z upośledzoną zdolnością monocytów do alternatywnego różnicowania, może zmienić się poprzez wprowadzenie interesującego miRNA w celu ponownego wstrzyknięcia lub wstrzyknięcia makrofaga MV zawierającego interesujące miRNA, a tym samym skorygowania defektu różnicowania.